La sintesi di composti aromatici non può avvenire semplicemente mediante reazioni di sostituzione elettrofile, nonostante la versatilità della reazione. La sintesi di composti aromatici disostituiti può essere avvenire combinando la sostituzione elettrofila ad altre reazioni per convertire i sostituenti l'uno nell'altro. Le reazioni di sostituzione che sono di norma effettuate, sono quelle che permettono l'attacco all'anello aromatico di atomi di carbonio, azoto, zolfo, alogeno, ma non di ossigeno:
| Agente elettrofilo | Precursori dell'agente elettrofilo | Tipo di reazione |
| X+ | X2/AlX3 | Alogenzazione |
| NO2+ | HNO3/H2SO4 | Nitrazione |
| SO3H+ | H2SO4 | Solfonazione |
| RCO+ | RCOCl/AlCl3 | Acilazione |
| R+ | RCl/AlCl3 | Alchilazione |
Progettazione di una sintesi
La progettazione di una sintesi di un particolare composto polisostituito si riduce alla scelta di quali sostituenti introdurre e in quale sequenza. Poiché l'ossigeno non può essere introdotto direttamente esso deve essere presente nel materiale di partenza (ad esempio un fenolo) o creato da un altro sostituente come, ad esempio, per idrolisi di un sale di diazonio. In generale gruppi legati al benzene possono essere ottenuti mediante conversione di altri gruppi funzionali esistenti come nella conversione di –SO3H in –OH da parte degli alcali.
Il problema è quello di scegliere quale funzione introdurre e interconvertire per prima così da fornire l'appropriata influenza orientante per introdurre il sostituente successivo. In generale si procede come segue:
1) Conversione di sostituenti orientanti in meta nei loro analoghi orientanti in orto-para in modo da cambiare l'orientazione nella introduzione di nuovi sostituenti operando, ad esempio tramite reazioni di ossido-riduzione
2) Introduzione di sostituenti per bloccare una posizione particolare durante questa sostituzione. Il gruppo bloccante è allontanato successivamente convertendolo in –H. Ad esempio Ar-COOH + H+ + calore → Ar-H
3) Introduzione di sostituenti estranei per fornire la corretta orientazione nella sostituzione seguita da allontanamento finale del gruppo gruppo attivante
Esempio
Esempio di conversione di una influenza orientante in un'altra può essere illustrata nella sintesi dell'acido ortonitro benzoico: si parte da toluene C6H5CH3 e si opera una solfonazione ottenendosi un acido p-metil benzensolfonico. La successiva nitrazione porta all'acido para-metil,meta-nitro benzensolfonico che per trattamento con acido solforico a caldo dà l'orto-nitrotoluene. La successiva ossidazione operata dal dicromato di potassio in ambiente acido per acido solforico dà il prodotto desiderato.
L'atomo di azoto legato ad un gruppo aromatico è quello che permette la massima versatilità della sostituzione poiché il gruppo nitro è un forte gruppo disattivante e può essere ridotto con numerosi metodi a gruppo amminico. Il metodo principale è l'idrogenazione catalitica o la riduzione con metalli quali stagno, zinco o ferro in acido cloridrico. Il gruppo amminico non è soltanto fortemente orientante in orto-para ma è anche facilmente convertibile in un sale di diazonio, il quale permette a sua volta la sostituzione dell'azoto attaccato all'anello con numerosissimi atomi.
Gruppi orientanti in orto-para con ambedue le posizioni in orto-para libere danno miscele dei prodotti sostituiti sia in orto che in para. In queste miscele comunemente l'isomero para è favorito ma, tuttavia, occorre operare una separazione. Quando si desidera l'isomero orto, questo può essere preparato sia bloccando preventivamente la posizione para con un gruppo che può essere poi rimosso sia usando una reazione di ciclizzazione che dà luogo ad un attacco in orto.
La reazione di acilazione fornisce la strada per preparare chetoni arilici che risultano utili per ulteriori estensioni delle catene laterali mediante reazioni del gruppo carbonilico. L'altro importante metodo di formazione di legami C-C consiste nella alogenazione seguita da conversione a reattivi di Grignard.
