Reazioni di accoppiamento

Le reazioni di accoppiamento (coupling reactions) sono reazioni in cui due molecole reagenti, entrambe con gruppi attivanti, reagiscono in presenza di un catalizzatore metallico per formare un nuovo legame covalente.

Sin dalle prime scoperte molti composti organometallici, come i composti organici del boro,  composti organici dello stagno, del silicio e dello zinco si sono rivelati utili per le reazioni di accoppiamento. Molti tipi diversi di elettrofili e complessi metallici sono stati impiegati nelle reazioni di accoppiamento dando vita a una miriade di metodi sintetici di assemblaggio  molecolare.

Per questo motivo, le reazioni di accoppiamento sono state utilizzate in numerose applicazioni di sintesi organica che vanno dai polimeri a cristalli liquidi e ai prodotti farmaceutici. Le reazioni di accoppiamento possono essere suddivise in due classi principali ovvero reazioni di accoppiamento incrociato o etero-accoppiamento in cui due molecole diverse reagiscono per formare una nuova molecola e reazioni di omo-accoppiamento in cui due molecole simili si accoppiano insieme per formare una nuova molecola.

Esempi di reazioni di accoppiamento incrociato

Tra le reazioni di accoppiamento incrociato quella di Kumada che avviene tra un alogenuro organico e un reattivo di Grignard e porta alla formazione di un legame carbonio-carbonio è forse la più nota. Il gruppo di Makoto Kumada e quello di Robert Corriu riportarono la reazione nel 1972 indipendentemente l’uno dall’altro. Essa  è schematizzata nel modo seguente:

R’’X + R’MgX → R’R’’

Le prime reazioni di accoppiamento incrociato dei bromuri di organomagnesio descritte da Kumada o Corriu utilizzavano catalizzatori al nichel. I catalizzatori più efficienti e comunemente impiegati per tali reazioni di accoppiamento C-C al giorno d’oggi si basano su metalli nobili e in particolare il palladio e i suoi complessi.

La reazione di Suzuki, è la reazione organica in cui acidi boronici o esteri boronici sono accoppiati con alogenuri arilici o alchenilici per formare nuovi centri ibridati sp² –sp² catalizzata da varie specie di complessi di palladio (0).

Un vantaggio della reazione di accoppiamento Suzuki è che può essere utilizzata per formare specie simili a quelle ottenute con la reazione di di Kumada, ma avviene in condizioni relativamente miti. Inoltre, si è scoperto che gli acidi boronici sono più facili da maneggiare rispetto ai reattivi di Grignard utilizzati nella reazione di accoppiamento di Kumada perché sono stabili all’aria e all’acqua.

La reazione di Suzuki mostra anche una buona compatibilità con i gruppi funzionali a causa della nucleofilicità relativamente scarsa degli acidi boronici e tollera substrati contenenti aldeidi, ammidi, cianuri, esteri, eteri e gruppi nitro.

La reazione di accoppiamento di Suzuki inizia con la partecipazione del palladio in un legame di alogenuro arilico. Parallelamente, un acido aril boronico reagisce con una base per formare un borato, che viene poi transmetallato sulle specie di palladio. Infine, l’eliminazione riduttiva determina l’accoppiamento C–C e rigenera una specie di palladio (0) che può facilitare un altro ciclo catalitico.

Recentemente si sono sviluppate strategie sintetiche per questo tipo di reazione rispettose dell’ambiente, che comportano l’irradiazione ultrasonica. Sono stati effettuati accoppiamenti incrociati e omo-accoppiamenti catalizzati da Pd/C e privi di leganti in acqua o dimetilformammide utilizzando ultrasuoni ad alta intensità.

La reazione di Buchwald-Hartwig dovuta a Stephen L. Buchwald e John F. Hartwig, detta anche amminazione di Buchwald-Hartwig è una reazione di accoppiamento ossidativo. Dalla reazione  si ottiene la formazione di un legame carbonio-azoto.

Tale reazione, su cui lavorarono indipendentemente l’uno dall’altro, fu pubblicata nel 1994 costituisce un metodo eccellente per ottenere ammine aromatiche. L’utilità sintetica della reazione deriva dalla carenza di metodi alternativi per la sintesi di composti aromatici contenenti il legame C-N. Infatti  la sostituzione nucleofila aromatica, l’amminazione riduttiva o la reazione di Goldberg prevedono condizioni proibitive e scarsissime rese.

La reazione avviene  tra un alogenuro arilico e un’ammina primaria o secondaria in presenza di base forte e con il palladio che agisce da catalizzatore. La reazione comporta la formazione di un legame tra un atomo di carbonio ibridato sp2 e l’azoto mediato da un complesso di palladio

Questa reazione è un’importante alternativa alle sostituzioni aromatiche nucleofile che forniscono aniline, che generalmente richiedono condizioni meno favorevoli

Esempi di reazioni di accoppiamento di tipo omo

Le reazioni di accoppiamento più note in cui si accoppiano due molecole simili sono la reazione di Wurtz, la reazione di accoppiamento pinacolico, la reazione di Ullmann, la reazione di Glaser e la reazione di Wurtz–Fittig.

Nella reazione di Wurtz, dovuta al chimico Charles Adolphe Wurtz, due molecole di alogenuro alchilico si accoppiano in presenza di sodio metallico in ambiente di etere anidro o tetraidrofurano per formare un nuovo legame carbonio-carbonio con ottenimento di un alcano simmetrico.

La reazione complessiva è la seguente:
2 R-X + 2 Na → R-R + 2 NaX
essendo X un alogeno.

La reazione di accoppiamento pinacolico che prende il nome dal pinacolo, diolo che presenta due gruppi -OH su atomi di carbonio vicinali, è una reazione che avviene per via radicalica tra i gruppi carbonilici di un’aldeide o di un chetone. Dalla reazione si forma un legame carbonio-carbonio.

L’accoppiamento di Glaser è un processo di accoppiamento tra due alchini terminali per formare un dialchino 1,3. La reazione avviene in ambiente basico, e in presenza, in qualità di catalizzatore un sale di rame(I) come CuCl o CuBr e un ossidante come l’ossigeno. Tale reazione stata ampiamente utilizzata per la sintesi di polimeri, macrocicli e oligomeri noti per le loro proprietà elettrochimiche, ottiche ed elettroniche.

Recentemente si sono sviluppate numerose modifiche per migliorare l’efficacia delle reazioni di accoppiamento Glaser che impiegano protocolli più ecologici tramite l’utilizzo di nuovi leganti, additivi e catalizzatori argento/cobalto/palladio che rendono questa reazione di accoppiamento più efficace.

La reazione di Ullmann, riportata dal chimico tedesco Fritz Ullmann nel 1901, avviene tra due gruppi arilici in presenza del rame quale catalizzatore per formare un composto biarilico simmetrico. Di solito, per avviare l’accoppiamento sono necessarie temperature superiori a 100°C, ma l’uso del rame attivato consente di utilizzare temperature più basse. Il solvente più comunemente utilizzato è la dimetilformammide e per temperature più elevate si può utilizzare nitrobenzene o para-nitrotoluene.

La reazione di accoppiamento Wurtz-Fittig avviene tra due alogenuri arilici o alchilici in presenza di con il sodio metallico e etere anidro per formare un legame carbonio-carbonio e l’allungamento della catena. La reazione procede per via radicalica con formazione di radicali arilici e radicali alchilici da cui si un composto aromatico sostituito

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