Pirazolo: sintesi, reazioni

Il pirazolo è un composto eterociclico aromatico, isomero strutturale dell’imidazolo, avente formula C₃H₃N₂H.

Ha una struttura ciclica caratterizzata da un anello a 5 termini con tre atomi di carbonio e due atomi di azoto su posizioni adiacenti. Costituisce il capostipite di una classe di composti che presentano l’anello C₃N₂ in cui, come nel pirazolo gli atomi di azoto si trovano in posizioni adiacenti.

Il pirazolo ha una temperatura di fusione di 70°C e una temperatura di ebollizione di 187 °C. Esso è una sostanza polare solubile in solventi ossidrilati con punti di ebollizione abbastanza alti a causa della presenza di forti legami a idrogeno intermolecolari che danno forme associate di risonanza.

Metodi di sintesi

Il chimico tedesco Hans von Pechmann nel 1898 sintetizzò per primo il pirazolo a partire dall’acetilene e diazometano

La formazione dell’anello pirazolico può essere effettuata in molti modi di cui se ne indicano solo alcuni:

1)      Con idrazina e aldeidi α,β insature e successiva deidrogenazione:

2)      Sintesi di Knorr: pirazoli sostituiti sono preparati per condensazione di 1,3 dichetoni con idrazina in presenza di acido come catalizzatore. Ad esempio l’acetilacetone e l’idrazina danno il 3,5-dimetilpirazolo secondo la reazione:

CH₃C(O)CH₂C(O)CH₃ + H₂NNH₂ → (CH₃)₂C₃HN₂H

Sebbene la sintesi sia stata fatta la prima volta nel 1884 solo nel 1990 Amarnath ne riuscì a comprendere il meccanismo. Se al posto dell’idrazina è usata un’idrazina sostituita si ottiene una miscela di regioisomeri in cui l’eteroatomo sostituito  è vicino o al sostituente R1 o al sostituente R3

3)      Ciclizzazione intramolecolare di idrazoni di β-chetoesteri in presenza di disidratanti come HCl e ZnCl₂

4)      Condensazione di composti α-dicarbonilicicon ammoniaca e aldeidi

Il pirazolo è una base debole che forma con acidi minerali dei sali che idrolizzano in acqua. La bassa basicità del pirazolo è imputabile all’effetto induttivo (- I) del secondo atomo di azoto adiacente che destabilizza la forma protonata.

Reazioni

Il pirazolo reagisce con le basi con formazione di sali. Nel pirazolo le catene laterali vengono trasformate per ossidazione a gruppi carbossilici mentre i gruppi fenilici per ossidazione sono sostituiti da idrogeno.

Per alchilazione con alogenuri alchilici del pirazolo o dei suoi sali metallici si ottengono gli N-alchilderivati e per acilazione si ottengono gli N-acilderivati.

Gli agenti elettrofili possono dare con il pirazolo sia reazioni di addizione all’azoto imminico che reazioni di sostituzione che avvengono nella posizione di massima densità elettronica ovvero nella posizione 4.

La velocità della reazione dipende notevolmente dalle condizioni di reazione e dalla natura dei sostituenti presenti; così in ambiente neutro o alcalino le reazioni di sostituzione elettrofila sono abbastanza veloci, mentre in ambiente acido si osserva una diminuzione della reattività a causa della protonazione dell’azoto imminico con conseguente diminuzione della densità elettronica dell’anello.

Usi

Ha versatili applicazioni sintetiche e sono state sviluppate numerose metodologie per ottenere la costruzione dell’anello del pirazolo e la sua funzionalizzazione. Oltre ai progressi della chimica sintetica , i pirazoli sono presenti anche in prodotti naturali e farmaceutici  . Infatti, il pirazolo si è classificato al quarantaquattresimo posto tra gli eterocicli più comuni nei farmaci approvati dalla FDA . Le aree terapeutiche dei farmaci a base di pirazolo sono estese, tra cui, ma non solo, in campo antitumorale, antimicrobico, antinfiammatorio e antiglicemico.

La presenza di questo nucleo negli agenti farmacologici di diverse categorie terapeutiche, vale a dire ansiolitici, antinfiammatori, antipsicotici , anticancro, antiobesità, analgesici, antipiretici ecc., lo ha reso un’ancora indispensabile per la progettazione e lo sviluppo di nuovi agenti farmacologici.

I suoi derivati sono  studiati nello sviluppo di nuovi composti con attività ipoglicemizzante, analgesica, antinfiammatoria, antimicrobica, anticonvulsivante, antidepressiva, antimicobatterica , antiossidante, antivirale, insetticida.