Nitreni

I nitreni sono una specie molecolare priva di carica e carente di elettroni che contengono un atomo di azoto monovalente circondato da un sestetto di elettroni e mostrando quindi una lacuna elettronica avendo un ottetto incompleto.

Per tale motivo i nitreni sono una classe di composti altamente reattivi e solitamente hanno una breve durata di vita, tipicamente dell’ordine dei nanosecondi. Nei nitreni l’atomo di azoto può essere legato a un gruppo alchilico, arilico o acilico

Essi sono gli analoghi azotati dei carbeni, specie estremamente reattive che hanno una vita inferiore al secondo, contenenti un carbonio bivalente e un doppietto elettronico non condiviso e isoelettronici con essi sebbene abbiano reattività tipicamente distinte sebbene abbiano una chimica piuttosto simile.

Stato di singoletto e di tripletto

Analogamente ai carbeni che esistono come carbene singoletto e carbene tripletto, i nitreni possono essere classificati come nitrene singoletto e nitrene tripletto.

Nel carbene nello stato di singoletto l’atomo di carbonio è ibridato sp²: vi sono quindi tre orbitali ibridi sp² planari. Due di questi orbitali ibridi formano un legame mentre il terzo orbitale ibrido contiene un doppietto elettronico non condiviso in cui gli elettroni hanno spin opposto; è presente un orbitale p perpendicolare al piano della molecola e molecola non vi è un momento magnetico.

Nello stato di tripletto il carbonio può essere ibridato sp e pertanto la molecola è lineare; sono presenti due elettroni a spin parallelo rispettivamente nell’orbitale p_y e p_z perpendicolari tra loro: in questo tipo vi è un momento magnetico.

L’azoto ha configurazione elettronica [He]2s², 2p³ e, formando un legame con un gruppo R, è contornato da 6 elettroni; pertanto i nitreni sono degli elettrofili. Sulla base della loro struttura, i nitreni sono classificati in due forme.

Gli orbitali p dell’atomo di azoto ibridato sp sono coinvolti in due orbitali molecolari non leganti virtualmente degeneri che compongono i nitreni, che hanno due elettroni di valenza. I nitreni, nello stato di singoletto presentano due coppie di elettroni di cui una si trova in un orbitale ibrido sp² .

I nitreni singoletto contengono un orbitale p vacante e due elettroni in un orbitale sp² non legante. Nello stato di tripletto due elettroni con spin parallelo occupano un orbitale ibridato sp² e un elettrone si orbitale p vacante riducendo la repulsione coulombiana tra gli elettroni non leganti. Pertanto lo stato di tripletto ha una minore energia rispetto allo stato di singoletto.

Sintesi di nitreni

L’ottenimento di intermedi di reazione come radicali, diradicali, carbeni e nitreni costituisce oggetto di studio a causa del loro ruolo in molti percorsi di sintesi organica. A causa della loro elevata reattività, i nitreni non vengono isolati ma generalmente prodotti in situ, o come intermedi reattivi sviluppati durante una reazione.

Le condizioni in cui si formano i nitreni, come la temperatura e la natura del precursore, nonché l’uso di tecniche spettroscopiche per rilevarli, sono cruciali per i chimici per controllare la generazione di tali composti per applicazioni sintetiche specifiche.

I nitreni possono essere formati da vari precursori, tra cui azidi, isocianati e sulfonilimmine, attraverso processi che implicano la scissione dei legami e il trasferimento di elettroni. La generazione di nitreni da azidi esposti a condizioni termiche o fotochimiche, ad esempio, comporta in genere la perdita di azoto gassoso, con conseguente formazione della specie reattiva nitrene. Questo processo è paragonabile alla creazione di carbeni da diazocomposti ed è il metodo più comunemente utilizzato.

Possono, inoltre, essere ottenuti dagli isocianati esposti a condizioni termiche o fotochimiche o per pirolisi delle sulfonilimmine da cui si ottiene anche il monossido di zolfo secondo la reazione:
Ph-N=S=O → Ph-N + SO

Alcuni substrati come cianammide, idrazidi e nitrosobenzene portano alla generazione di nitreni durante reazioni di ossidoriduzione.

Reazioni

I nitreni presentano un’ampia gamma di reattività, rendendoli intermedi versatili nella chimica organica. Possono inserirsi nei legami C-H e N-H, aggiungersi attraverso più legami per formare aziridine e partecipare a reazioni di cicloaddizione e riarrangiamento, inclusi il riarrangiamento di Curtius e il riarrangiamento di  Lossen.

Queste reazioni sono fondamentali per la costruzione di architetture molecolari complesse e hanno applicazioni in vari campi, tra cui prodotti farmaceutici, agrochimici e scienza dei materiali. Le reazioni di inserimento del nitrene sono una pietra miliare della sintesi organica, dove i nitreni si inseriscono in altri legami chimici, come i legami C-H e N-H.

Questo processo è guidato dalla natura elettrofila dei nitreni, che cercano di accoppiare il loro elettrone spaiato formando nuovi legami. Il risultato delle reazioni di inserimento del nitrene è influenzato dal substrato, dalle condizioni di reazione e dalla presenza di catalizzatori. Queste reazioni sono fondamentali per la sintesi di ammine, amminoacidi e altri composti contenenti azoto, molti dei quali hanno importanza biologica e medicinale.

Isomerizzazione

Tra le reazioni dei nitreni vi è quella di isomerizzazione.  Gli alchilnitreni sono altamente reattivi e si isomerizzano immediatamente in immine mediante migrazione 1, 2-H o formano ammine primarie mediante estrazione di idrogeno intermolecolare:
R-CH₂-N: →RCH=NH
R-CH₂-N: → R-CH₂-NH₂

Riarrangiamento di Curtius

Un’altra reazione in cui il nitrene costituisce un intermedio di reazione è il riarrangiamento di Curtius dovuto al chimico tedesco Theodor Curtius che nel 1885 descrisse per la prima volta la reazione. Nella reazione di riarrangiamento di Curtius un alogenuro acilico reagisce con un’azide per dare un azoturo acilico. Esso dà luogo a una decomposizione termica per dare un isocianato e azoto gassoso.

Nel primo stadio della reazione si ha la formazione dell’acil azide dalla reazione tra un cloruro acilico e sodio azide. La sodio azide si dissocia in Na⁺ e N₃^–; quest’ultimo ione attacca il carbonio carbonilico con rottura del doppio legame >C=O e formazione di un intermedio tetraedrico da cui fuoriesce lo ione cloruro con formazione del doppio  legame carbonio-ossigeno.

Nello stadio successivo si ha l’allontanamento del gruppo uscente N₂ con formazione di un nitrene seguita dalla migrazione del gruppo alchilico legato al carbonio carbonilico all’atomo di azoto più vicino con formazione dell’isocianato.

Una delle reazioni più note dei nitreni è la loro inserzione a un doppio legame carbonio-carbonio con formazione della aziridina, composto eterociclico contenente un gruppo amminico e due gruppi metilenici. Analoga reazione di inserzione di tipo π può avvenire anche con gli alchini.
Il nitrene singoletto dà luogo a un’inserzione di tipo σ per dare ammine secondarie.

Nuove frontiere

I nitreni, a lungo considerati specie altamente reattive ma scarsamente selettive, sono recentemente emersi come strumenti utili per la formazione di legami C -N. Lo studio della chimica dei nitreni è stato guidato dal desiderio di sviluppare metodologie di sintesi efficienti e sostenibili.

I nitreni offrono modelli di reattività diversi rispetto ad altri intermedi reattivi comunemente riscontrati, come carbocationi, carbanioni e radicali per la loro capacità di subire diverse reazioni di formazione di legami, trasformazioni di gruppi funzionali e reazioni a cascata. L’incorporazione di atomi di azoto in molecole organiche consente l’accesso a un nuovo spazio nella sintesi chimica e la formazione di composti bioattivi, prodotti farmaceutici e materiali con proprietà migliorate.

Le strategie sintetiche che prevedono l’inserimento di nitreni in alcheni e alchini hanno trovato applicazioni nella sintesi di prodotti naturali e nella scoperta di farmaci. Nell’ambito dello sviluppo di nuovi medicinali, il gruppo funzionale amminico assume un ruolo centrale per modulare le proprietà fisico-chimiche di piccole molecole mentre nei materiali funzionali ha un ruolo centrale come gruppo donatore di elettroni, ad esempio per migliorare le proprietà ottiche o conduttive di diodi organici a emissione di luce.

La ricerca si è pertanto orientata a nuovi metodi di sintesi che consentano l’introduzione di gruppi funzionali amminici su scaffolds molecolari. Lo sviluppo di nuove strategie sintetiche per le reazioni di amminazione può portare a una maggiore sostenibilità delle trasformazioni chimiche e alla facilità di accesso a complessi elementi costitutivi che era intrinsecamente difficile da raggiungere con i metodi tradizionali.

Sostenibilità

Uno dei principali precursori per introdurre un gruppo funzionale amminico in una molecola organica è il nitrene ottenibile da azidi, idrossilammine e altri precursori. I nitreni sono isoelettronici rispetto ai carbeni ma l’elevata basicità dei prodotti amminici, degli intermedi contenenti azoto o dei precursori relativamente stabili spesso pone sfide significative alle reazioni di amminazione tramite nitrene o intermedi complessi metallo-nitrene.

Di conseguenza, le reazioni possono necessitare di elevate quantità di catalizzatore, una maggiore temperatura di reazione, ossidanti aggressivi o altre condizioni estreme e poco ecocompatibili. La possibilità di ottenere e nitreni in condizioni fotochimiche sono state scarsamente indagate per diversi anni e solo nuovi e recenti progressi prefigurano approcci sintetici per ottenere un nitrene libero o reazioni di trasferimento di nitreni catalizzate da metallo in condizioni fotochimiche a temperatura ambiente.

Finora sono stati studiati due diversi tipi di approcci. Il primo approccio coinvolge la fotolisi diretta della luce visibile di un precursore di nitrene ed è quindi una strategia che non comporta l’uso di un catalizzatore. Un secondo approccio utilizza un fotocatalizzatore che può subire processi di trasferimento di elettroni o di energia per liberare i nitreni.

Questa metodologia non è quindi un approccio senza catalizzatore ma la specie reattiva di nitrene stessa viene trasferita a una molecola di substrato senza l’uso di catalizzatori. Queste scoperte aprono chiaramente la strada a più reazioni di amminazione a temperatura ambiente utilizzando la luce visibile come fonte di energia rinnovabile e largamente disponibile.

Chimicamo la chimica online perché tutto è chimica