Istamina e antistaminici

L’istamina o β-(4-immidazolil)etilammina è presente in quasi tutti i tessuti animali.

istamina

Si forma in vivo per decarbossilazione dell’istidina ad opera dell’enzima istidincarbossilasi. Possiede diverse attività farmacologiche: dilata i vasi sanguigni, aumenta la permeabilità delle pareti capillari, contrae la muscolatura liscia dei vari tessuti, stimola la secrezione gastrica, agisce sul muscolo cardiaco.  

Nonostante che l’istamina sia una sostanza molto attiva dal punto di vista fisiologico, in condizioni normali, in vivo non manifesta  alcun sintomo nocivo in quanto nell’organismo è presente in forma praticamente intatta legata nei tessuti ai mastociti e nel sangue ai polinucleati basofili.
Quando però, in seguito all’azione di svariati fattori (sviluppo fetale, rigenerazione tissulale, ferite, scottature, infezioni, somministrazione di farmaci, raggi X), l’istamina viene messa in libertà in grandi quantità dai punti di deposito che la legano, allora si hanno manifestazioni patologiche simili nella sintomatologia a quelle che si verificano nei fenomeni allergici e anafilattici.

Diversi composti sono capaci di mettere in libertà istamina dai depositi tissutali: si ricordano, tra l’altro i veleni di serpente, e di vespa, alcuni enzimi proteolitici, tra cui la tripsina, detergenti e altri agenti tensioattivi, sostanze basiche (ammine, ammidine, guanidine) e farmaci contenenti raggruppamenti basici (morfina, atropina, tubocurarina). Anche nei fenomeni allergici e anafilattici è implicata l’istamina. L’orticaria, la febbre da fieno, la rinite parossistica e altri fenomeni allergici e asmatici sono da ricollegare alla liberazione di istamina. L’anafilassi si può verificare nell’uomo per ingestione di alcuni cibi e per trattamento con determinati farmaci (penicillina, procaina ecc.).

In questi casi si manifesta uno stato di shock con la comparsa di eruzioni cutanee e con il manifestarsi di discrasie ematiche ed epatiche. L’istamina, una volta che si è formata, viene metabolicamente inattivata dall’enzima istaminasi, una diamminoossidasi capace di trasformare la catena etilammnica in residuo acetico, sia agendo sull’istamina stessa sia sulla N1-metilistamina prodotta dall’azione metilante dell’enzima immidazol-N-metiltransferasi. L’istamina trova applicazione nella terapia di desensibilizzazione delle manifestazioni allergiche da sola o in associazione con γ-globuline.

Oltre all’istamina anche l’istaminasi può essere utilizzata nella terapia delle affezioni allergiche, tuttavia si possono ottenere migliori risultati attraverso la somministrazione di inibitori dell’enzima istidindecarbossilasi, come ad esempio la tritoqualina, ovvero mediante l’uso di farmaci antistaminici, capaci cioè di antagonizzare gli effetti farmacologici dell’istamina.
Con il termine “antistaminici” si fa generalmente riferimento a un gruppo di farmaci utilizzati per alleviare i sintomi respiratori (rinite, asma), oculari (congiuntivite) o cutanei (prurito, arrossamento, gonfiore) delle reazioni allergiche. In realtà, la classe degli antistaminici comprende tutte le molecole che agiscono contrastando gli effetti dell’istamina a vari livelli. Poiché l’istamina è un mediatore chimico che agisce in molti distretti del corpo (cute, apparato gastrointestinale, vie respiratorie, cuore, sistema nervoso) legandosi a differenti tipi di recettori localizzati sulla superficie delle cellule e producendo effetti diversi.

Dei cinque tipi di recettori finora identificati, indicati come H1, H2, H3, H4 e H-IC, i più importanti dal punto di vista farmacologico sono gli H1, coinvolti nelle reazioni infiammatorie e allergiche, e gli H2, coinvolti nella secrezione acida dello stomaco.Tra i farmaci antistaminici in uso si annoverano pertanto i due gruppi distinti degli anti-H1 e degli anti-H2. Gli anti H-1 (specie quelli di seconda generazione) sono principalmente usati nel trattamento dei sintomi allergici.

Essi non impediscono che si instauri la risposta allergica, ma prevengono gli effetti prodotti dall’istamina che viene rilasciata nel corso della reazione allergica (principalmente, vasodilatazione, aumento della permeabilità dei capillari, contrazione della muscolatura bronchiale).

I farmaci di prima generazione sono ora utilizzati come sedativi o antiemetici o come decongestionanti per uso locale.Gli anti H-2sono utilizzati nella terapia dell’ulcera gastrica e del reflusso gastroesofageo, con l’obiettivo di ridurre l’acidità all’interno dello stomaco. Le ricerche sui composti ad attività antistaminica hanno preso avvio con la scoperta nel 1937 che l’etere dietilamminoetilico (CH3CH2)2N-O-CH2CH3 del timolo possedeva attività antagonista nei confronti dell’istamina. Tale scoperta, legata ai nomi di Bovet e Staub, è servita come incentivo per le successive ricerche in questo settore dato che detto composto per la sua elevata tossicità e per la sua scarsa attività non ha trovato diffusione nella pratica medica.

Nel 1942 fu introdotto l’Antergan o N’,N’-dimetil-N-(fenilmetil) etano-1,2 diammino che viene considerato l’autentico capostipite dei farmaci antistaminici anche se adesso non è più in commercio. Ad esso ha fatto seguito nel 1944 il Neo-antergan che insieme alla tripelennammina e tonzilammina fa parte dei rappresentanti di maggior interesse della serie dei derivati etilendiamminici. Successivamente il raggruppamento benzilico caratteristico di questi farmaci è stato rimpiazzato dal raggruppamento tienilico e da quello dell’analogo isosterico caratterizzato dalla presenza del nucleo furanico. Di questi hanno trovato applicazioni cliniche il metapirilene, il cloropirilene e il metafurilene.

Due antistaminici particolari, in cui il raggruppamento base della etilendiammina si trova in gran parte inglobato nel nucleo eterociclico immidazolinico, sono l’antazolina e il clemizolo che hanno in comune con l’istamina la presenza del nucleo imidazolico.

La sostituzione isosterica è una metodologia tra le più utilizzate nella modulazione molecolare. Il concetto alla base del metodo è quello di introdurre nella molecola  di riferimento modificazioni tali che, pur variandone alcune caratteristiche strutturali e chimico-fisiche, ne mantengano intatta la possibilità di riconoscere lo stesso oggetto biologico, nel nostro caso lo stesso recettore. In altri termini due molecole isosteriche debbono presentare, entro certi limiti, la stessa forma e lo stesso volume.

La conseguenza è che spesso, malgrado le premesse che sono alla base dell’isosteria, le somiglianze di tipo biologico tra due isosteri sono più grandi di quelle di tipo elettronico e, in generale, chimico-fisico. Grazie alla somiglianza di strutture chimiche, occupano il posto dell’istamina sui recettori H1 e H2 della membrana cellulare impedendole di agire. Gli antistaminici anti-H1 contrastano l’azione dell’istamina sulla muscolatura bronchiale e vascolare e sul sistema nervoso centrale; sono generalmente indicati per la terapia delle allergie dermatologiche e delle vie respiratorie. Gli antistaminici anti-H2 inibiscono l’attività dell’istamina sulla secrezione gastrica, e il loro impiego è quasi esclusivamente legato a disturbi dell’apparato gastroenterico. Sono usati in caso di allergie, punture di insetti, prurito, chinetosi, anoressia, vomito, vertigini, sinusite, ulcera, agitazione psichica. Vengono anche impiegati per prevenire incidenti trasfusionali e manifestazioni di incompatibilità da medicamenti. Possono determinare sonnolenza, astenia, disturbi visivi. Durante il loro impiego è controindicata l’assunzione di alcol. Antistaminici di uso comune sono desclorfeniramina, loratadina, cetirizina, oxatomide.

 

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Author: Chimicamo

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