Imidazolo: sintesi, reattività

L’imidazolo è un composto organico avente formula (CH₂)₂N(NH)CH ed è un eterociclo aromatico pentatomico contenente due eteroatomi.

L’aromaticità del composto è dovuta alla presenza di sei elettroni π di cui due imputabili all’azoto protonato. L’imidazolo contiene contemporaneamente sia un azoto di tipo piridinico che uno di tipo pirrolico.

Esiste in due forme tautomeriche in quanto l’atomo di idrogeno può essere situato su entrambi gli atomi di azoto.

L’imidazolo è una sostanza anfotera e quindi può comportarsi sia da acido che da base. Il pK_a dell’imidazolo è 14.5 e, pertanto esso è meno acido di acidi carbossilici, fenoli e immidi, ma notevolmente più acido degli alcoli. Esso può accettare un protone nella posizione 3 senza che venga distrutto il sestetto aromatico del sistema e funge da base e risultando sei volte più basico della piridina.

Sintesi

I metodi di sintesi per la formazione dell’anello imidazolico possono essere schematizzati nelle seguenti reazioni:

a)     Sintesi di Radiszewski. In tale sintesi si ottiene un derivato dell’imidazolo tramite la condensazione di un composto α-dicarbonilico e due equivalenti di ammoniaca in alcool.

b)     Condensazione di α-alogenochetoni con ammidine

c)     Reazione di tiocianati con α-amminoaldeidi o α-amminochetoni

Reattività

a)     Alchilazione. L’alchilazione dell’imidazolo dà, come prodotto di reazione N-alchilderivati.

b)     Reazione con agenti elettrofili. Gli agenti elettrofili possono dare con l’imidazolo sia reazioni di addizione all’azoto imminico che reazioni di sostituzione che avvengono nelle posizioni di massima densità elettronica (2 e 4). La velocità delle reazioni dipende dalle condizioni di reazione e dalla natura dei sostituenti presenti: così in ambiente neutro o alcalino le reazioni di sostituzione elettrofila sono abbastanza veloci, mentre in ambiente acido si osserva diminuzione della reattività a causa della protonazione dell’azoto imminico, con conseguente diminuzione della densità elettronica dell’anello.

c)     Reazione con agenti nucleofili. La reattività dell’imidazolo nei confronti degli agenti nucleofili è normalmente molto bassa, ma aumenta in presenza di gruppi elettronattrattori (-NO₂, -CN)

Importanza 

L’imidazolo gioca un ruolo importante nella chimica biologica: esso costituisce un componente laterale dell’istidina, amminoacido essenziale. Le caratteristiche acido-base dell’imidazolo vengono sfruttate dagli enzimi

Le caratteristiche acido-base dell’imidazolo sono sfruttate dagli enzimi in vari modi. L’azoto basico dell’istidina viene usato per rimuovere uno ione H⁺ dalla serina, dalla treonina o dalla cisteina per attivarle come nucleofili. L’anello imidazolico trasferisce uno ione H⁺ estraendolo da un donatore tramite il suo azoto basico e cedendo lo ione H⁺ legato al suo atomo di azoto acido  ad un accettore.

L’istidina è presente in molte proteine e gioca un ruolo importante nella struttura e nella funzione dell’ emoglobina. L’istidina può essere decarbossilata a istamina che è un altro importante composto correlabile alle reazioni allergiche.

Inoltre i derivati dell’imidazolo costituiscono una classe di agenti antifungini sintetici ad ampio spettro di azione. L’azione sui lieviti e sui funghi sembra imputabile alla capacità di alterare la permeabilità delle membrane. Farmaci come il clotrimazolo, l’econazolo e il miconazolo sono impiegati per uso topico nella terapia delle infezioni fungine superficiali e nelle micosi intestinali. In particolare il clotrimazolo è usato nella cura della Candida, mentre il chetonazolo e il miconazolo hanno un uso sistemico.

L’imidazolo salicilato è usato nella cura di stati infiammatori delle vie aeree e do pertinenza otorinolaringoiatrica e stati febbrili e fa parte dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)