Barbiturici: proprietà, sintesi, effetti
I barbiturici hanno azione ipnotica e sono farmaci capaci di produrre un sonno simile a quello fisiologico. A piccole dosi la maggior parte degli ipnotici agisce da sedativo senza indurre sonnolenza, mentre alcuni particolari ipnotici usati a forti dosi vengono usati nelle anestesie.
Numerose sono le sostanze provviste di attività ipnotiche e sedative. Accanto al bromuro di sodio NaBr, bromuro di potassio KBr, bromuro di ammonio NH4Br e bromuro di calcio CaBr2, usati largamente in passato come sedativi di una certa efficacia e praticamente innocui, sono risultati provvisti di proprietà ipnotiche alcuni alcol come il 2 metil-2-butanolo CH3C(OH)CH3CH2CH3 (idrato di amilene ), il 2,2,2-tricloroetano-1,1diolo Cl3C-CH(OH)2 (idrato di cloralio), aldeidi quali il 2,4,6-trimetil-1,3,5-triossano (paraldeide)
e solfoni come il 2,2-bis(etilsolfonil)propano che hanno trovato, tuttavia limitate applicazioni specie dopo l’avvento dei barbiturici, ipnotici di elevata potenza.
La loro scoperta è legata al nome di Emil Fischer che nel 1903 introdusse nell’uso pratico l’acido 5,5- dietilbarbiturico noto con il nome di Veronal o Barbital.
Proprietà dei barbiturici
A temperatura ambiente il Veronal si presenta come un solido cristallino bianco dall’odore caratteristico e dal gusto amarognolo. L’acido barbiturico fu sintetizzato sul finire del 1863 dal chimico tedesco Adolf von Baeyer, ma solo successivamente Fischer ne individuò gli effetti sonniferi.
Tali effetti ebbero un forte impatto emotivo tanto che Arthur Schnitzler nel suo romanzo La signorina Elsa cita spesso il Veronal. La protagonista del romanzo ne fa uso come ipnoinducente, ma nel finale della storia utilizza in dose eccessiva per commettere il suicidio. Lo stesso Italo Svevo nella Coscienza di Zeno cita il barbital quale mezzo per suicidarsi in un dialogo tra il protagonista e Guido Speier.
Tale composto è anche tristemente noto per il suo utilizzo, nel corso della Seconda Guerra Mondiale, nei test medici dei nazisti sulle cavie ebree
Sintesi
I barbiturici si preparano secondo il metodo di Fischer e Dilthey per reazione tra l’urea (o tiourea nel caso dei tiobarbiturici) e opportuni esteri malonici disostituiti in presenza di etilato di sodio
Il processo inizia con la deprotonazione dell’estere malonico, che genera un intermedio enolato altamente nucleofilo. Questo intermedio attacca il carbonile dell’urea, dando luogo a una serie di passaggi di condensazione che portano alla formazione di intermedi ammidici. Successivamente, attraverso ciclizzazione intramolecolare e perdita di molecole di alcol (tipicamente etanolo), si sviluppa l’anello pirimidinico a sei membri caratteristico dei barbiturici.
Nel caso dei tiobarbiturici, l’atomo di ossigeno carbonilico dell’urea è sostituito da zolfo, il che modifica significativamente le proprietà chimico-fisiche del prodotto finale, in particolare la lipofilia e la capacità di attraversare rapidamente la barriera ematoencefalica.
La struttura ottenuta è quella dell’acido barbiturico sostituito in posizione 5, e la natura dei sostituenti sull’estere malonico determina le proprietà farmacologiche della molecola finale, influenzandone durata d’azione, potenza sedativa e distribuzione nei tessuti.
Struttura e attività farmacologica
Dagli studi sulle relazioni tra struttura chimica e attività farmacologica dei barbiturici emergono alcune correlazioni fondamentali che permettono di comprendere come piccole modifiche strutturali influenzino in modo significativo gli effetti biologici.
In primo luogo, si è osservato che solo i derivati disostituiti in posizione C5 dell’anello barbiturico possiedono attività ipnotica significativa. La natura dei sostituenti in questa posizione risulta quindi determinante per l’azione farmacologica, in quanto modula la lipofilia della molecola e la sua capacità di attraversare le membrane biologiche.
La struttura delle catene laterali influisce in modo diretto sulla durata d’azione: i composti con catene alchiliche ramificate tendono ad avere una durata d’azione breve, mentre la presenza di un gruppo cicloesenilico è tipicamente associata a barbiturici ad azione ultrabreve. Al contrario, catene alchiliche insature aumentano l’attività depressiva sul sistema nervoso centrale, potenziando l’effetto farmacologico complessivo.
Un caso particolare riguarda i derivati fenil-sostituiti: i barbiturici con un gruppo fenile in C5 mostrano attività convulsivante, evidenziando come variazioni strutturali possano determinare anche un’inversione dell’effetto farmacologico.
Per quanto riguarda le modificazioni dell’anello eterociclico, si osserva che i tiobarbiturici presentano una durata d’azione inferiore rispetto ai corrispondenti derivati ossigenati, a causa della maggiore lipofilia che favorisce un più rapido attraversamento delle barriere biologiche e una più veloce redistribuzione.
Inoltre, la N-metilazione del nucleo barbiturico aumenta l’attività ipnotica, mentre l’effetto depressivo generale cresce con l’allungamento della catena laterale alchilica fino a un massimo di circa 5–6 atomi di carbonio, oltre il quale l’attività tende a diminuire per eccessiva lipofilia e ridotta interazione recettoriale.
Nel complesso, queste relazioni evidenziano come l’attività dei barbiturici sia strettamente legata a specifici parametri strutturali, rendendo possibile la modulazione razionale delle loro proprietà farmacologiche
Derivati
Tra i derivati dell’acido barbiturico non possiamo omettere di citare il tiopental sodico (Penthotal), un tiobarbiturico ad azione ipnotica, utilizzato insieme a pancuronio ad
azione miorilassante e al cloruro di potassio per praticare l’iniezione letale ai condannati a morte. Tale miscela di farmaci è utilizzata in alcuni paesi per praticare l’eutanasia. Il penthotal è noto al grande pubblico grazie ai media, per essere stato usato a dosaggi subanestetici come siero della verità da alcuni personaggi di fantasia come Diabolik e nei videogiochi dall’agente 47.
Effetti
L’effetto basilare dei barbiturici consiste in una depressione del sistema nervoso centrale che, a seconda della dose e anche della via di somministrazione, va dal semplice effetto sedativo al sonno, all’anestesia al coma profondo.
Quest’ultimo è raggiunto solo per dosi tossiche ed è caratterizzato da profonda depressione circolatoria e respiratoria seguita da collasso cardiocircolatorio e morte. L’abuso cronico di barbiturici può portare alla cosiddetta tossicomania barbiturica caratterizzata da una forte dipendenza del farmaco in oggetto.
La sindrome d’astinenza da barbiturici è considerata più intensa e duratura di quella provocata dall’eroina e si manifesta dopo otto-sedici ore dall’ultima assunzione. Effetti principali sono insonnia, ansia, vertigini, nausea e convulsioni. Dopo il secondo giorno si manifestano delirio con allucinazioni e al terzo giorno possono insorgere profonde alterazioni della psiche come episodi di paranoia e schizofrenia.
Già nel 1960 la Commissione per gli Stupefacenti dell’Onu indicò che i barbiturici fossero assoggettati a prescrizione medica dal momento che molti ne facevano uso inopinato. Nel 1971 la Convenzione di Vienna segnò il barbiturici tra le sostanze stupefacenti. Tale atto fu recepito anche in Italia e con la legge 685/75 fu severamente regolamentata la vendita di barbiturici. Attualmente i barbiturici sono confinati nella terapia dell’epilessia e nell’induzione dell’anestesia, visto il grosso pericolo di abuso di queste sostanze che, nella classifica di pericolosità delle varie droghe occupano il terzo posto dopo eroina e cocaina.
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il 23 Maggio 2012