Timina: derivati, basi azotate

La timina è un eterociclo aromatico di tipo pirimidinico con due gruppi chetonici legati agli atomi di carbonio 2 e 4.  Insieme alla citosina, è una delle due basi azotate pirimidiniche presenti nel DNA.

La timina fu isolata per la prima volta nel 1893 dagli acidi nucleici estratti dal tessuto del timo di vitello dal medico e chimico tedesco Albrecht Kossel (Premio Nobel per la Medicina nel 1910) in collaborazione con Albert Neumann.
Il suo nome I.U.P.A.C. è 2,4-diosso-5-metilpirimidina, che riflette la presenza di due atomi di ossigeno appartenenti a due gruppi carbonilici di tipo chetonico in posizione 2 e 4 e di un gruppo metilico in posizione 5. La denominazione comune “timina” deriva proprio dalla fonte originaria di isolamento, il timo.

La timina è una base azotata la cui struttura è rappresentata in figura. La sua struttura, con un anello a sei atomi contenente due atomi di azoto, consente la formazione di legami a idrogeno altamente specifici con l’adenina.

Complementarietà delle basi

Nel DNA, le basi azotate si dispongono in due filamenti complementari legati da legami a idrogeno, con le basi rivolte verso il centro della doppia elica.
Secondo la regola della complementarietà delle basi, una base pirimidinica si appaia sempre con una purinica, garantendo coppie di uguale lunghezza e stabilità geometrica della doppia elica.

In particolare:

Adenina (A) ↔ Timina (T) → due legami a idrogeno

Guanina (G) ↔ Citosina (C) → tre legami a idrogeno

La specificità dell’appaiamento A–T è fondamentale per la fedeltà della replicazione e per la trascrizione del DNA. La timina è assente nell’RNA, dove viene sostituita dall’uracile (U). Questa sostituzione è funzionalmente importante: la metilazione in posizione 5 della timina rispetto all’uracile contribuisce alla maggiore stabilità chimica del DNA, proteggendolo da processi di degradazione spontanea come la deaminazione della citosina.

Sintesi biologica

La timina viene sintetizzata a partire dall’uracile mediante l’enzima timidilato sintasi, che catalizza la metilazione del dUMP (desossiuridina monofosfato) in dTMP. Il gruppo metilico proviene dal tetraidrofolato, collegando così il metabolismo delle basi azotate al ciclo dei folati. Questo passaggio è bersaglio di diversi farmaci antitumorali e antibiotici, che bloccando la timidilato sintasi impediscono la replicazione cellulare.

Modificazioni e fotodimeri

La timina è soggetta a danni indotti dalla radiazione ultravioletta (UV). I raggi UV possono causare la formazione di dimeri di timina, ossia legami covalenti anomali tra due basi timina adiacenti sullo stesso filamento di DNA. Questi fotodimeri alterano la geometria della doppia elica e, se non riparati, possono generare mutazioni o arrestare la replicazione. Nei sistemi biologici, il meccanismo di fotoriattivazione e le vie di riparazione per escissione di nucleotidi correggono tali lesioni.

Importanza biologica e clinica

La disponibilità di timina è critica per le cellule in fase di replicazione rapida, come quelle del midollo osseo o dei tumori. Per questo, alcuni farmaci chemioterapici e antivirali (es. 5-fluorouracile, azidotimidina/Zidovudina) sono analoghi strutturali della timina o della timidina, capaci di interferire con la sintesi del DNA.
Anche in virologia, gli inibitori della timidina-chinasi virale sono utilizzati per trattare infezioni da herpesvirus, sfruttando differenze enzimatiche tra ospite e patogeno.

Derivati

Si lega al desossiribosio per dare la timidina che è presente in tutti gli organismi viventi. Costituisce circa il 25% del DNA mentre nell’RNA dove al posto della timina è presente l’uracile si trova l’uridina.

Essa, grazie all’enzima timidina-chinasi-1, enzima appartenente alla classe delle transferasi, può legarsi a un gruppo fosfato. Si ha  la timidinmonofosfato (dTMP) estere dell’acido fosforico legato alla timidina.

La timidina può legarsi a due gruppi fosfato per dare la timidinadifosfato (dTDP) e a tre gruppi fosfato per dare la timidinatrifosfato (dTTP). Questa  costituisce, insieme agli altri desossinucleosidi trifosfati, la struttura del DNA.

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