Proteine leganti il calcio

Le proteine ​​leganti il ​​calcio, agente di segnalazione più versatile e universale nella fisiologia cellulare agiscono da intermediari tra gli ioni calcio e altre proteine ​​coinvolte nelle funzioni cellulari, come canali ionici, trasportatori e fattori di trascrizione

Le proteine ​​leganti il ​​calcio (CBPs) non solo controllano la concentrazione citoplasmatica dello ione calcio, ma funzionano anche come trasportatori di Ca²⁺ e sensori del calcio con potenziale regolatore, inclusi fattori di trascrizione ed enzimi, che provocano la risposta appropriata ai flussi di calcio.

La maggior parte delle proteine ​​leganti il ​​calcio svolgono ruoli regolatori attivando o disattivando vari sistemi biologici. Le proteine ​​leganti il ​​calcio del citosol e quelle di membrana dirette al citosol sono chiamate proteine ​​modulate dal calcio in quanto prendono parte alla generazione del gradiente di calcio attraverso le cellule e/o trasferiscono informazioni di impulsi esterni. Allo stesso tempo, esistono proteine ​​leganti il ​​calcio, che modulano i flussi di calcio all’interno delle cellule.

Ruolo del calcio

Il calcio controlla numerosi processi biologici interagendo con diverse classi di proteine ​​leganti il ​​calcio, con diverse affinità, selettività per i metalli, cinetica e cambiamenti conformazionali dipendenti dal calcio. Lo ione calcio regola infatti numerose funzioni biologiche tra cui il battito cardiaco, la contrazione muscolare, la funzione neurale, lo sviluppo cellulare e la proliferazione cellulare.

I cambiamenti temporali e spaziali delle concentrazioni di ioni calcio nei diversi compartimenti cellulari influenzano la regolazione della segnalazione cellulare. Attraverso la stimolazione del segnale o l’alterazione del potenziale di membrana, la concentrazione citosolica di Ca²⁺ aumenta da 10⁻⁷ a 10 ⁻⁵ M e viceversa. Questi cambiamenti temporali e spaziali delle concentrazioni e delle dinamiche del calcio sono regolati da varie proteine ​​leganti il ​​calcio.

Le proteine ​​leganti il calcio come la calmodulina (CaM) sono in grado di trasdurre i cambiamenti del segnale intracellulare dello ione in una serie di diversi eventi cellulari, tra cui apoptosi, differenziazione cellulare e proliferazione cellulare.

Esempi di proteine leganti il calcio

Calmodulina  

Delle innumerevoli proteine ​​leganti il ​​calcio che modulano la segnalazione cellulare, la CaM  ha la capacità più versatile di rispondere a diverse concentrazioni di calcio cellulare attraverso le sue due coppie di siti di legame EF-Hand coordinati dello ione calcio.

La calmodulina è una proteina messaggera flessibile che regola le vie di segnalazione del calcio attraverso rapidi cambiamenti conformazionali. La calmodulina è una proteina composta da 148 residui di amminoacidi ma non contiene cisteina o idrossiprolina. Strutturalmente, la calmodulina è una proteina prevalentemente elicoidale che può essere suddivisa in domini N- e C-terminali.

Ogni dominio include due motivi EF-hand perché la loro disposizione tridimensionale assomiglia a un pollice e un indice ovvero un motivo strutturale elica-ansa-elica tipico della grande famiglia di proteine leganti il calcio

I due lobi globulari sono collegati tra loro da un linker e ogni unità è composta da una coppia di domini omologhi che sono responsabili del legame del calcio. La conformazione di ogni dominio omologo è sensibile ai livelli delle concentrazioni intracellulari dello ione calcio, secondo messaggero critico che partecipa a vari importanti eventi cellulari, mentre la struttura flessibile del dominio centrale consente le sue interazioni con centinaia di proteine cellulari.

Legame degli ioni calcio

Il legame degli ioni calcio può avvenire indipendentemente in tutti e quattro i domini EF-hands. I primi due EF-hands sono collegati da un β-foglietto antiparallelo che costituisce il lobo N-terminale e lo stesso metodo di collegamento è utilizzato per tenere la terza e la quarta EF-hands per costruire il C-terminale. I lobi N- e C-terminali sono ulteriormente collegati da un linker centrale per essere incorporati nel contesto proteico della calmodulina.

La calmodulina è coinvolta in un’ampia gamma di diversi processi cellulari come il controllo del ciclo cellulare, la motilità cellulare, la contrazione della muscolatura liscia e la segnalazione intercellulare. Tra i bersagli della calmodulina vi sono numerose chinasi, tra cui la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK), varie chinasi dipendenti dalla CaM e la chinasi della fosforilasi, nonché l’ ATPasi del calcio della membrana plasmatica

Calbidine

Le calbindine sono tre diverse proteine ​​leganti il ​​calcio: calbindina, calretinina e S100. La calbindina è una proteina legante il calcio presente in alcuni neuroni del sistema nervoso centrale. Il suo ruolo principale è quello di regolare i livelli di calcio intracellulare, che è cruciale per la sopravvivenza dei neuroni.

La calbindina contiene quattro domini attivi di legame al calcio e possiede la capacità di mantenere l’omeostasi del calcio intracellulare tamponando l’afflusso di calcio extracellulare o l’afflusso di calcio dal reticolo endoplasmatico.

La calretinina, nota anche come calbindina 2, è espressa nei neuroni, tra cui la retina da cui prende il nome e gli interneuroni corticali e presenta, come la calmodulina, una struttura elica-ansa-elica. La sua sequenza, a seconda degli organismi, è composta da 261-271 amminoacidi organizzati in sei domini EF-hands, un motivo strutturale ben noto per la sua capacità di legare ioni calcio.

La proteina S100 è stata scoperta per la prima volta nel tessuto cerebrale e chiamata “proteina S100” perché era solubile in solfato di ammonio saturo al 100%. Attualmente, la famiglia di proteine ​​S100 è composta da 21 membri noti che sono caratterizzati dalla presenza di due domini EF-hands, uno in ogni N-terminale e C-terminale separati da una regione cerniera.

Il dominio EF-hand carbossi-terminale ha alta affinità per il calcio e comprende 12 amminoacidi, mentre il dominio N-terminale ha bassa affinità per il calcio ed è formato da 14 amminoacidi. Nella cellula, le proteine ​​S100 esistono come dimeri o multimeri in cui le unità monomeriche delle proteine ​​S100 sono tenute insieme da legami non covalenti. L’unica eccezione a questa regola è S100G, che esiste sempre come monomero

Calsequestrina

La calsequestrina (CSQ) è la principale tra le proteine leganti il calcio nel lume del reticolo sarcoplasmatico la cui funzione principale è  quella di immagazzinare ioni calcio ed è un importante regolatore dei canali di rilascio dello ione calcio sia nel muscolo scheletrico che in quello cardiaco

Troponina

La troponina (Tn) è un complesso di tre proteine ​​regolatrici dette, rispettivamente, troponina C , troponina I e troponina T che sono parte integrante della contrazione muscolare  nel muscolo scheletrico e nel muscolo cardiaco in cui la produzione di forza muscolare è controllata principalmente da cambiamenti nella concentrazione intracellulare di calcio.

In generale, quando il calcio aumenta, i muscoli si contraggono e, quando il calcio diminuisce, i muscoli si rilassano.  Legandosi allo ione calcio, la troponina trasmette informazioni tramite cambiamenti strutturali in tutti i filamenti di actina-tropomiosina, attivando l’attività dell’ATPasi della miosina e la contrazione muscolare.

La Troponina I svolge un ruolo fondamentale nella diagnosi tempestiva di infarti miocardici acuti infatti la troponina rimane all’interno delle cellule del muscolo cardiaco, ma un danno a quelle cellule, come il tipo di danno causato da un infarto, causa la fuoriuscita di troponina nel sangue.

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