Proteina Z

La proteina Z (PZ), caratterizzata da un’omologia con altri fattori dipendenti dalla vitamina K ovvero la proteina C e la proteina S e i fattori VII, IX e X, è una proteina K-dipendente notevolmente stabile trovata per la prima volta nel plasma bovino nel 1977 e nel plasma umano nel 1984.

La proteina Z ha un peso molecolare di 62 kD, una concentrazione plasmatica che varia da 2 a 3 µg/mL e un’emivita di circa 2.5 giorni. È una glicoproteina a catena singola composta da 360 aminoacidi contenenti un dominio N-terminale dell’acido γ-carbossiglutammico (Gla) seguito da due domini simili al fattore di crescita epidermico e un dominio pseudo-catalitico C-terminale.

Sebbene strutturalmente correlata ad altri enzimi serin proteasi della coagulazione la proteina Z non ha un’attività proteasica significativa a causa della presenza solo di acido aspartico nel suo centro attivo e della mancanza di residui di istidina e serina nella triade catalitica sostituiti rispettivamente dai residui di alanina e treonina.

La proteina Z agisce come cofattore per la serpina ZPI che rapidamente inibisce FXa e FXIa, enzimi della famiglia delle serin proteasi, in grado di rompere un legame peptidico sul lato carbossilico di un residuo di arginina o lisina di un polipeptide riducendo quindi la generazione di trombina.

Rispetto alla proteina Z, la serpina ZPI è presente nel plasma a livelli più elevati dove si lega a tutta la proteina Z in un rapporto 1:1 e pertanto quindi circola come un complesso PZ-ZPI stabile, senza che vi sia alcuna proteina Z libera

Funzioni della proteina Z

Il complesso PZ–ZPI esercita il suo effetto anticoagulante attraverso l’inattivazione di FXa legato ai fosfolipidi. Ai pazienti sottoposti ad interventi chirurgici viene somministrata l’eparina per mantenere fluido il sangue e prevenire la trombosi venosa profonda, che può causare embolia polmonare. Infatti l’eparina potenzia l’interazione tra la serpina Z con FXIa.

Mentre la serpina ZPI, se può inibire FXa, la sua complessazione con proteina Z accelera l’inibizione di FXa. Il fattore FXa svolge un ruolo fondamentale nell’emostasi, essendo una parte essenziale nella cascata della coagulazione del sangue catalizzando la produzione di trombina e coaguli e la chiusura delle ferite.

FXa catalizza la produzione di 1000 molecole di trombina che coinvolgono l’interazione sulla superficie delle piastrine, ioni Ca²⁺ e FVa, chiamato complesso protrombinasi che agisce sul substrato naturale producendo il processo di coagulazione catalitica.

Secondo molti studi l’inibizione precoce nella cascata della coagulazione a livello di FXa può avere un potenziale antitrombotico elevato e pertanto un gran numero di aziende farmaceutiche dedicate alla scoperta di farmaci anticoagulanti si sono finalmente concentrate su inibitori diretti di FXa.

Carenza di proteina Z

I livelli plasmatici medi di proteina Z  sono influenzati da vari fattori tra cui fattori genetici e malattie epatiche croniche, età, sesso, livelli di vitamina K, uso concomitante di farmaci, presenza di una gravidanza e assunzione di anticoagulanti. Poiché è un fattore dipendente dalla vitamina K, il suo livello è estremamente sensibile alla presenza di warfarin, farmaco anticoagulante cumarinico.

Alcune variazioni nei livelli di proteina Z vengono riscontrati in relazione a sesso, origine etnica ed età. Infatti i suoi livelli plasmatici aumentano rapidamente durante i primi mesi dell’infanzia e poi diminuiscono lentamente fino alla pubertà e rimangono tali successivamente.

La sua carenza, a livelli inferiori a 1 μg/mL è collegata a uno stato procoagulante, associato a secrezione eccessiva di FXa e produzione di trombina. Livelli ridotti di proteina Z sono collegati a un rischio aumentato di eventi trombotici, come malattie tromboemboliche vascolari arteriose e venose e complicazioni della gravidanza. Tali complicazioni possono tradursi in morte fetale precoce, distacco della placenta e aborto spontaneo ricorrente

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