Proteina Tau

La proteina Tau è uno dei principali membri della famiglia delle proteine ​​associate ai microtubuli (MAP) che si trovano in misura maggiore negli assoni per promuovere la polimerizzazione dei microtubuli. La proteina Tau è una fosfoproteina assonale ed è il componente principale dei depositi filamentosi intracellulari che definiscono una serie di malattie neurodegenerative.

Altre funzioni della proteina Tau includono la segnalazione cellulare, lo sviluppo neuronale, la neuroprotezione e l’apoptosi ma negli ultimi anni la ricerca si è indirizzata allo studio di altri possibili ruoli come il suo coinvolgimento nella stabilità dei cromosomi, l’interazione con il trascrittoma cellulare, l’interazione con altri tipi di proteine, il coinvolgimento nella mielinizzazione o nella segnalazione dell’insulina cerebrale, nonché il ruolo nell’esposizione allo stress cronico e nella depressione.

La proteina Tau stabilizza i microtubuli neuronali in normali condizioni fisiologiche. Tuttavia, in determinate situazioni patologiche, può subire modifiche, principalmente a seguito di una reazione di fosforilazione, che possono causare la generazione di aggregati che sono tossici per i neuroni.

Isoforme della proteina Tau

Vi sono principalmente sei isoforme di proteina Tau nel cervello e nel sistema nervoso centrale (SNC), che mostrano differenze nella loro struttura primaria dovute alla presenza o assenza di alcuni specifici esoni che costituiscono, insieme agli introni, la porzione di un gene che viene trascritta dalle RNA polimerasi durante il processo di trascrizione.

La proteina Tau, codificata dal gene della proteina Tau associata ai microtubuli (MAPT), produce infatti sei isoforme proteiche la cui espressione è sottoposta a una stretta regolazione dello sviluppo, con una sola isoforma (0N3R) presente durante lo sviluppo fetale ma con tutte e sei presenti in epoca perinatale e mantenute per tutta la durata della vita.

Le isoforme della proteina Tau sono definite dall’inclusione o dall’esclusione di tre esoni 2, 3 e 10 tramite splicing alternativo, o splicing alternativo dell’RNA che consente a un singolo gene di produrre diverse varianti di splicing.

L’inclusione o l’esclusione dell’esone 10 dà origine rispettivamente a una proteina Tau a 4 ripetizioni (4R) e a 3 ripetizioni (3R) al terminale C e queste due famiglie di isoforme sono espresse in un rapporto di circa 1:1 nel cervello umano di un adulto sano e la disregolazione nell’esone 10 può causare disturbi neurodegenerativi.

Ogni isoforma è costituita da quattro parti ovvero un dominio di proiezione N-terminale che svolge un ruolo importante nella regolazione della distanza tra i microtubuli e contiene due inserti caricati negativamente, un dominio ricco di prolina caricato positivamente che aiuta nella segnalazione cellulare e nell’interazione con le proteine ​​chinasi e contiene abbondanti siti di fosforilazione. È inoltre presente un dominio che contiene tre o quattro ripetizioni interne che si legano al dominio ricco di prolina e un dominio C-terminale che è coinvolto nella polimerizzazione dei microtubuli

Fosforilazione

Circa il 35% degli amminoacidi presenti nella proteina Tau ovvero serina, treonina, tirosina, lisina, arginina, asparagina, istidina e cisteina possono dar luogo a modifiche pre o post-traduzionali come, ad esempio, fosforilazione, troncamento, nitrazione, glicazione, glicosilazione e poliaminazione.

La proteina Tau è fosforilata e contiene 85 potenziali siti di fosforilazione, che si verificano a livello di serina, treonina e tirosina. In uno stato patologico, la fosforilazione della proteina aumenta, con conseguente riduzione della sua affinità per i microtubuli e ciò porta a una destabilizzazione del citoscheletro, in particolare nei neuroni.

La fosforilazione, che avviene ad opera degli enzimi chinasi e fosfatasi modifica l’elettrostatica delle proteine ​​aggiungendo un gruppo idrofilo caricato negativamente con formazione di una proteina complessivamente idrofila.

Malattia di Alzheimer

Da ampi studi effettuati gli scienziati ritengono che la proteina Tau svolga un ruolo importante nella patogenesi delle tauopatie avendo osservato il legame della tau con l’acido nucleico durante il rimodellamento della cromatina per proteggere dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS), stabilizzare i ribosomi e controllare l’attività dell’m-RNA.

Nel caso specifico della malattia di Alzheimer si ritiene che il suo sviluppo sia dovuto all’ incapacità da parte della proteina Tau di stabilizzare i microtubuli. La Tau iperfosforilata inibisce anche il trasporto del perossisoma dipendente dalla chinesina, rendendo le cellule vulnerabili allo stress ossidativo e degenerando i neuroni interessati.

L’iperfosforilazione della tau porta a un disturbo dell’integrità dei microtubuli assonali e induce un danno sinaptico oltre all’alterazione della sua associazione con la membrana citoplasmatica, il DNA e le chinasi Fyn con conseguente disturbo delle funzioni della Tau in una gamma di percorsi di segnalazione

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