Progesterone

Il progesterone (P4), noto anche come  ormone della gravidanza, è un ormone steroideo endogeno comunemente prodotto dalla corteccia surrenale e dalle gonadi, che sono costituite da ovaie e testicoli che svolge un ruolo fondamentale nel ciclo mestruale e nella gravidanza.

Le ovaie producono il progesterone durante la fase luteale o fase luteinica che dura circa 14 giorni salvo in caso di fecondazione e termina poco prima del ciclo mestruale. Durante la fase luteinica, i livelli degli ormoni luteinizzante e follicolo-stimolante diminuiscono.

Il follicolo si apre e dopo aver rilasciato l’ovulo si chiude e forma il corpo luteo, che secerne progesterone. Per gran parte di questa fase, il livello di estrogeni è alto. Progesterone ed estrogeno causano un maggiore ispessimento della mucosa uterina, che si prepara a una possibile fecondazione.

Proprietà del progesterone

Si presenta sotto forma di polvere o di cristalli bianchi che ha formula C₂₁H₃₀O₂ scarsamente solubile in acqua e ciò ostacola il suo assorbimento in vivo. Infatti è una molecola molto idrofobica, ma solubile in solventi organici come toluene, tetraidrofurano e 1,4-diossano.

Il progesterone è costituito da 21 atomi di carbonio costituito da uno scheletro di pregnano con due gruppi chetonici nelle posizioni 3 e 20 ed ha un doppio legame tra il carbonio 4 e il carbonio 5 e sei centri chirali ed è quindi un chetone α,β insaturo.

Si presenta stabile all’aria ed è caratterizzato da bassa tossicità ed ha un punto di fusione tra  127 e 130 °C. È un isomero del delta-9-tetraidrocannabinolo che è uno dei maggiori e più noti principi attivi della cannabis sebbene le reazioni chimiche del progesterone riflettano le sue funzioni carboniliche mentre le reazioni del THC sono tipiche di un fenolo impedito e di un etere alchilico

Biosintesi

La sintesi che, nelle donne è prodotto principalmente dal corpo luteo nelle ovaie, inizia quando il colesterolo viene convertito in pregnenolone. Negli esseri umani il pregnenolone, è sintetizzato a partire dal colesterolo grazie all’azione di un complesso enzimatico comprendente adrenodossina reduttasi (AdR), adrenodossina (Adx) detta anche ferredossina che sono due proteine di trasporto di elettroni e un citocromo P450 (P450scc o CYP11A1).

Il passaggio limitante la velocità per la sintesi degli ormoni steroidei è il trasporto del colesterolo dalla membrana mitocondriale esterna a quella interna da parte della proteina regolatrice acuta steroidogenica. La  biosintesi  avviene tramite due idrossilazioni stereospecifiche, con formazione di 22R-idrossicolesterolo (22-HC ) e 20R,22R-diidrossicolesterolo ( 20, 22-DHC ) seguite da una scissione del legame C–C.

La conversione dal pregnenolone in progesterone avviene tramite l’azione dell’enzima 3β-idrossisteroide deidrogenasi. Oltre che nelle ovaie, il progesterone può essere prodotto anche nelle ghiandole surrenali, nella placenta e nel cervello.

Metabolismo

Viene metabolizzato principalmente nel fegato dagli enzimi 5α-reduttasi e 3α-idrossisteroide ossidoreduttasi, con conseguente produzione di numerosi metaboliti, tra cui l’allopregnanolone (3α-idrossi-5α-pregnan-20-one) e il pregnanolone (3α-idrossi-5β-pregnan-20-one).

Gli enzimi che metabolizzano il progesterone sono espressi anche nel cervello, nella pelle e in altri tessuti extraepatici. Il progesterone viene trasportato principalmente legato all’albumina e, in misura minore, alla globulina legante i corticosteroidi e alla globulina legante gli ormoni sessuali.

In circolazione, l’emivita del progesterone è di circa cinque minuti. Esso, infatti è altamente suscettibile alla riduzione enzimatica tramite reduttasi e idrossisteroide deidrogenasi , a causa del doppio legame (tra le posizioni C4 e C5) e dei suoi due gruppi chetonici (nelle posizioni C3 e C20).

Terapia ormonale sostitutiva

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) è un approccio terapeutico utilizzato per il trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa, nonché per la prevenzione dell’osteoporosi. Il calo di estrogeni durante la menopausa produce un’ampia gamma di segni e sintomi, tra cui sintomi vasomotori, disturbi del sonno, cambiamenti di umore e livelli di energia, atrofia urogenitale, disfunzione sessuale e diminuzione della densità ossea.

La terapia ormonale comprende diverse classi di farmaci, tra cui estrogeni, progestinici, combinazioni di estrogeni più progestinici, steroidi sintetici e modulatori selettivi del recettore degli estrogeni. I progestinici, che si legano e attivano il recettore del progesterone, sono una componente essenziale di tale terapia per prevenire l’iperplasia endometriale e ridurre il rischio di cancro associato all’uso di estrogeni non contrastati.

Con il termine di progestinici si intende il progesterone naturale, il didrogesterone, che è un suo stereoisomero  e una gamma di composti sintetici progettati per imitare l’azione del progesterone endogeno. Quelli comunemente utilizzati per la terapia ormonale sostitutiva nella pratica clinica in Europa includono, tra gli altri, progesterone, didrogesterone, medrossiprogesterone acetato, noretisterone acetato, nomegestrolo acetato.

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