Pregnenolone

Il pregnenolone è un precursore degli ormoni steroidei che è sintetizzato in vari tessuti come cervello e linfociti ed esercita il suo effetto come molecola antinfiammatoria per mantenere l’omeostasi immunitaria in varie condizioni infiammatorie.

Per molti anni, si è definito il pregnenolone come un precursore inattivo di tutti gli steroidi perché non era stato scoperto alcun bersaglio specifico. Tuttavia, nell’ultimo decennio, è diventato uno steroide di interesse perché è stato riconosciuto come un biomarcatore per disturbi correlati al cervello.

Il pregnenolone e i suoi metaboliti hanno un ruolo neuroprotettivo in malattie neuroinfiammatorie, tra cui la malattia di Alzheimer e la sclerosi multipla, e nei disturbi neuropsichiatrici come la schizofrenia, la depressione e l’autismo. Questa molecola e i suoi derivati ​​metabolici hanno effetti benefici sul cervello, tra cui il miglioramento della memoria e dell’apprendimento, l’inversione dei disturbi depressivi e la modulazione delle funzioni cognitive.

Il pregnenolone è convertito tramite ossidazioni enzimatiche e isomerizzazione del doppio legame in steroidi fisiologicamente attivi, tra cui l’ormone sessuale femminile progesterone e gli adrenocorticoidi idrocortisone, corticosterone e aldosterone.

Struttura del pregnenolone

Sintetizzato per la prima volta dal biochimico tedesco Adolf Butenandt nel 1934 e vincitore del Premio Nobel per la Chimica nel 1939 per i suoi studi sugli ormoni sessuali, il pregnenolone, come altri steroidi, è costituito da quattro anelli ciclici interconnessi.

La biosintesi del pregnenolone avviene a partire dal colesterolo. Ha formula C₂₁H₃₂O₂ e contiene gruppi funzionali chetonici e idrossilici, gruppi metilici e un doppio legame sul carbonio 5, nell’anello idrocarburico ciclico B.

A causa della sua struttura è scarsamente solubile in acqua (41 mg/L) ma è solubile in solventi organici come acetonitrile, acetato di etile, etanolo e metanolo mentre il sale sodico del pregnenolone solfato è solubile in acqua.

Biosintesi

Negli esseri umani il pregnenolone, è sintetizzato a partire dal colesterolo grazie all’azione di un complesso enzimatico comprendente adrenodossina reduttasi (AdR), adrenodossina (Adx) detta anche ferredossina che sono due proteine ​​di trasporto di elettroni e un citocromo P450 (P450scc o CYP11A1).

Il passaggio limitante la velocità per la sintesi degli ormoni steroidei è il trasporto del colesterolo dalla membrana mitocondriale esterna a quella interna da parte della proteina regolatrice acuta steroidogenica. La  biosintesi  avviene tramite due idrossilazioni stereospecifiche, con formazione di 22R-idrossicolesterolo (22-HC ) e 20R,22R-diidrossicolesterolo ( 20, 22-DHC ) seguite da una scissione del legame C–C.

L’adrenodossina reduttasi funziona come il primo enzima nei sistemi mitocondriali P450 che catalizzano i passaggi essenziali nella biosintesi degli ormoni steroidei. Il citocromo P450scc, l’enzima di scissione della catena laterale del colesterolo mitocondriale, è l’unico enzima che catalizza la conversione del colesterolo in pregnenolone e, quindi, è necessario per la biosintesi di tutti gli ormoni steroidei.

Dal pregnenolone, ci sono due percorsi interdipendenti, uno che porta ai mineralcorticoidi/glucocorticoidi e un altro che produce steroidi sessuali. Nel reticolo endoplasmatico delle cellule steroidogeniche, il pregnenolone viene convertito in progesterone con l’ossidazione del 3β-idrossile in un chetone e lo scambio del doppio legame nell’anello B nell’anello A da parte di HSD3B2 .

Pregnenolone e cannabis

La cannabis è la droga illecita più ampiamente utilizzata al mondo e un sottoinsieme significativo di individui che hanno fatto uso di cannabis sviluppa un disturbo da uso di cannabis. Gli effetti della cannabis sono mediati principalmente dal suo principale ingrediente psicoattivo, il Δ⁹-tetraidrocannabinolo (THC), attraverso la stimolazione del recettore dei cannabinoidi di tipo 1 (CB₁).

Quest’ultimo accoppiato alle proteine ​​G è attivato dagli endocannabinoidi e svolge un ruolo modulatorio chiave in processi come piacere, motivazione, cognizione e dolore, tutti influenzati dall’uso di cannabis. Il pregnenolone è rilasciato in risposta ad alte concentrazioni di THC.

Esso si lega a un sito specifico sul CB₁ e inibisce un sottoinsieme di risposte intracellulari innescate dalla sua attivazione. Nello specifico, il pregnenolone inibisce i cambiamenti mediati da CB₁ nella fosforilazione della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK) e nella respirazione mitocondriale, ma non modifica i cambiamenti mediati da CB₁ nell’adenosina monofosfato ciclica (cAMP).

A causa di questa azione specifica della segnalazione, il pregnenolone inibisce molti degli effetti del THC senza produrre effetti comportamentali.  Bloccando il legame dell’agonista del CB₁ , i suoi antagonisti  inibiscono tutta l’attività del recettore, compromettendo così la funzione endocannabinoide sebbene  il pregnenolone non è un’opzione praticabile come farmacoterapia perché non è un composto farmacologico avendo una breve emivita, una bassa biodisponibilità orale ed è rapidamente convertito in altri steroidi attivi che potrebbero produrre effetti avversi.

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