Ossidosqualene ciclasi

Le ossidosqualene ciclasi (OSC) sono gli enzimi chiave responsabili della ciclizzazione del 2,3-ossidosqualene in vari triterpeni e steroli che comprendono un vasto insieme di prodotti naturali presenti nelle piante che svolgono ruoli importanti in varie funzioni biologiche.

I triterpeni sono metaboliti secondari e, tra essi, l’acido betulinico, acido carbossilico triterpenico pentaciclico i cui derivati sono citotossici in vitro per cellule di neuroblastoma, melanoma, medulloblastoma e sarcoma di Ewing. Gli steroli sono una classe di composti organici, sottogruppo degli steroidi, che si trovano in natura nelle piante come fitosteroli, che, negli eucarioti sono costituenti delle membrane cellulari e agiscono come precursori degli ormoni.

Il precursore comune sia per i triterpeni che per gli steroli è il 2,3-ossidosqualene la cui ciclizzazione in scheletri di carbonio pentaciclici e tetraciclici di triterpeni e steroli è catalizzata dalle ossidosqualene ciclasi. Le ossidosqualene ciclasi sono ulteriormente classificate, in base ai prodotti singoli o multiciclici formati dopo la ciclizzazione, in monofunzionali e multifunzionali.

Le ossidosqualene ciclasi sono associate al reticolo endoplasmatico e si trovano anche nelle particelle lipidiche di Homo sapiens e Saccharomyces cerevisiae mentre nel Trypanosoma cruzi sono state trovate principalmente nelle particelle lipidiche.  Negli ultimi anni la ricerca si è indirizzata allo sviluppo di nuovi inibitori delle ossidosqualene ciclasi per il loro potenziale utilizzo come farmaci ipocolesterolemici, antimicotici o fitotossici.

Gruppi di ossidosqualene ciclasi

A seconda del tipo di steroli che si formano, grazie all’azione delle ossidosqualene ciclasi questi enzimi sono suddivisi in due gruppi ovvero:

• cicloartenolo sintasi (CAS) presente in tutte le piante, che dà luogo principalmente alla formazione di cicloartenolo
• lanosterolo sintasi (LAS) che si trova in tutti gli animali e nei funghi e, a volte nelle piante, che produce principalmente lanosterolo

La cicloarnetolo sintasi è un’ossidosqualene ciclasi che appartiene alla famiglia delle isomerasi, classe di enzimi classe di enzimi che catalizzano reazioni che portano a un riarrangiamento strutturale di una molecola ovvero reazioni di isomerizzazione, che partecipa alla sintesi degli steroli. La reazione catalizzata da questo tipo di ossidosqualene sintasi è:
(S)-2,3-epossisqualene ⇌ cicloartenolo

La lanosterolo sintasi è un’ossidosqualene ciclasi che appartiene alla famiglia delle isomerasi  e catalizza la conversione del 2,3-ossidosqualene in lanosterolo. La reazione avviene in due stadi.  Nel primo stadio il 2,3-ossidosqualene è convertito in un carbocatione protosterolo che, nel secondo stadio, a seguito di un riarrangiamento, dà luogo alla formazione di lanosterolo.

La lanosterolo sintasi è una squalene ciclasi ossidata che, porta alla sintesi del lanosterolo, che funge da precursore di steroli come il colesterolo nei mammiferi e l’ergosterolo nel lievito e nei funghi, mentre il cicloartenolo funge da precursore di fitosteroli nelle piante.

Inibitori delle ossidosqualene ciclasi

L’ossidosqualene ciclasi è un promettente bersaglio terapeutico per limitare la sintesi del colesterolo endogeno senza gli effetti collaterali osservati per altri farmaci ipocolesterolemizzanti maggiormente utilizzati come le statine che inibiscono la sintesi del colesterolo agendo sull’enzima idrossimetilglutaril-CoA reduttasi, che converte la molecola del 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA in acido mevalonico, un precursore del colesterolo.

Le statine hanno effetti collaterali e possono dare un incremento dei livelli delle transaminasi e sono associate a disturbi muscolari che vanno dalla debolezza muscolare e crampi. Inoltre portano a una diminuzione dei livelli del coenzima Q10, nausea, cefalea e un aumentato rischio di insorgenza di diabete mellito nelle donne in menopausa.

È stato dimostrato che l’inibizione dell’ossidosqualene ciclasi riduce la deposizione di esteri del colesterolo e la formazione di cellule schiumose, conosciute anche come foam cells, senza pregiudicare la sintesi dei trigliceridi, il che potrebbe anche contribuire alla profilassi delle malattie cardiovascolari attraverso entrambi i meccanismi d’azione.

L’inibizione dell’enzima riduce la biosintesi del colesterolo e potenzia selettivamente la sintesi dell’ epossicolesterolo. Attraverso questo duplice meccanismo, l’inibizione della lanosterolo sintasi diminuisce i livelli plasmatici di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e colesterolo e previene la deposizione di colesterolo nei macrofagi.

Lanosterolo e cataratta

In uno studio pubblicato nel luglio 2015 il lanosterolo avrebbe potuto curare la cataratta, opacizzazione del cristallino, la lente indispensabile per mettere a fuoco le
immagini sulla retina che si trova dietro alla parte colorata dell’occhio, l’iride. Il dottor Kang Zhang, professore di oftalmologia e primario di genetica oftalmica presso l’UC di San Diego ha condotto queste ricerche.

Secondo questi studi gli ossisteroli come il lanosterolo avrebbero potuto ripristinare la vista legandosi alla proteina chaperone cristallina α dissolvendo o disaggregando le opacità lenticolari.

La promettente possibilità di una rimozione della cataratta senza intervento chirurgico ha avuto una risonanza mondiale e incoraggiato gli scienziati a concentrarsi sullo sviluppo di farmaci in grado di eliminare la cataratta. Pertanto sono state messe in commercio  gocce oculari al lanosterolo

Tuttavia si è dimostrato che non vi è alcuna apparente interazione tra il lanosterolo e le proteine ​​del cristallino aggregate e aumentare i livelli di proteine ​​solubili diminuendo i livelli di proteine ​​insolubili. Pertanto le gocce oculari non sono un trattamento praticabile per la cataratta ma le ricerche sono in corso ed è auspicabile che i colliri possano essere un trattamento per la cataratta in  prossimo futuro.

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