Ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei sono messaggeri chimici prodotti dalla ghiandola tiroide, una ghiandola endocrina situata nella regione anteriore del collo, davanti alla trachea. Essi svolgono un ruolo essenziale nella regolazione di numerosi processi fisiologici, intervenendo nel controllo del metabolismo energetico, della crescita, dello sviluppo neurologico e della termoregolazione corporea.

Attraverso la loro azione, gli ormoni tiroidei influenzano infatti il consumo di ossigeno, la produzione di energia cellulare e l’attività metabolica di quasi tutti i tessuti dell’organismo.

I principali ormoni secreti dalla tiroide sono la tiroxina (T4) e la 3,5,3′-triiodotironina (T3), molecole iodate derivate dall’amminoacido tirosina. La tiroide produce prevalentemente T4, che rappresenta la forma quantitativamente più abbondante nel sangue; tuttavia, il T3 costituisce la forma biologicamente più attiva, capace di legarsi con maggiore affinità ai recettori nucleari e modulare l’espressione genica.

Gran parte del T3 presente nell’organismo deriva dalla conversione periferica della tiroxina operata da specifici enzimi chiamati desiodasi, localizzati soprattutto nel fegato, nei reni e in altri tessuti periferici.

Gli ormoni tiroidei sono indispensabili per il corretto funzionamento dell’organismo durante tutte le fasi della vita. Durante lo sviluppo fetale e neonatale risultano fondamentali per la maturazione del sistema nervoso centrale, mentre nell’adulto regolano il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi e delle proteine, influenzando anche la funzionalità cardiovascolare e muscolare.

Oltre a T3 e T4, la tiroide produce anche la calcitonina, un ormone secreto dalle cellule parafollicolari C coinvolto nella regolazione dell’omeostasi del calcio. La calcitonina contribuisce infatti alla riduzione della concentrazione di calcio nel sangue, agendo principalmente sul tessuto osseo e sul metabolismo minerale.

Anatomia della tiroide

La tiroide è una ghiandola endocrina fondamentale per il corretto funzionamento dell’organismo. Essa svolge un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo, della crescita e dello sviluppo corporeo attraverso la sintesi e il rilascio degli ormoni tiroidei nel circolo sanguigno. La secrezione di questi ormoni avviene in modo continuo e controllato, permettendo il mantenimento dell’equilibrio metabolico e dell’omeostasi energetica.

La tiroide è situata nella regione anteriore del collo, immediatamente al di sotto della laringe e anteriormente alla trachea. Dal punto di vista anatomico presenta una caratteristica forma a farfalla, costituita da due lobi laterali uniti anteriormente da una sottile porzione di tessuto detta istmo. I due lobi avvolgono parzialmente la trachea aderendo alle sue pareti laterali.

Nell’adulto la tiroide pesa generalmente tra i 20 e i 60 grammi, anche se dimensioni e peso possono variare in relazione all’età, al sesso e alle condizioni fisiologiche dell’individuo. La ghiandola è inoltre altamente vascolarizzata, caratteristica necessaria per garantire il rapido rilascio degli ormoni nel sangue.

Capsule e struttura di sostegno

La tiroide è rivestita da due capsule fibrose concentriche. La capsula esterna è in continuità con le strutture circostanti del collo ed è collegata ai muscoli della laringe, oltre che a importanti vasi sanguigni e strutture nervose. Più internamente si trova una seconda capsula aderente al tessuto ghiandolare.

Tra le due capsule è presente tessuto connettivo lasso che consente alla ghiandola di muoversi durante la deglutizione. Per questo motivo la tiroide si sposta leggermente verso l’alto quando si inghiotte.

Struttura microscopica della tiroide

Il tessuto tiroideo è organizzato in numerosi lobuli, separati da sottili setti di tessuto connettivo. Ogni lobulo contiene un elevato numero di piccole strutture sferiche denominate follicoli tiroidei, che rappresentano l’unità funzionale della ghiandola.

I follicoli sono rivestiti da cellule epiteliali specializzate, chiamate tireociti, responsabili della sintesi degli ormoni tiroidei. All’interno dei follicoli è presente una sostanza gelatinosa detta colloide, ricca di tireoglobulina, una glicoproteina che funge da deposito dei precursori ormonali.

Tra i follicoli si trovano inoltre le cellule parafollicolari o cellule C, responsabili della produzione della calcitonina, ormone coinvolto nella regolazione del metabolismo del calcio

Struttura degli ormoni tiroidei

La tiroxina, o T4, è uno dei principali ormoni prodotti dalla ghiandola tiroide. Viene denominata T4 per la presenza di quattro atomi di iodio nella sua struttura chimica. La sua formula molecolare è C₁₅H₁₁I₄NO₄ Gli atomi di iodio sono localizzati nelle posizioni 3, 3’, 5 e 5’ degli anelli aromatici derivati dall’amminoacido tirosina.

La tiroxina differisce dalla 3,5,3’-triiodotironina (T3), che contiene invece tre atomi di iodio. Sebbene la tiroide secerna prevalentemente T4, il T3 rappresenta la forma biologicamente più attiva dell’ormone, possedendo un’affinità per il recettore degli ormoni tiroidei circa 10 volte superiore rispetto alla tiroxina.

Il primo isolamento della tiroxina fu effettuato dal chimico statunitense Edward Calvin Kendall, che contribuì in modo significativo allo studio degli ormoni e vinse il Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina 1950 per le sue ricerche nel campo biochimico e farmacologico.

Biosintesi degli ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei derivano dalla iodazione dell’amminoacido tirosina legato alla tireoglobulina, una glicoproteina dimerica sintetizzata dai tireociti, le cellule epiteliali che rivestono i follicoli tiroidei.

Trasporto degli ormoni tiroidei nel sangue

Nel circolo sanguigno, la maggior parte di T3 e T4 è legata a proteine plasmatiche di trasporto. Solo una piccola frazione rimane libera ed è biologicamente attiva.

Il principale vettore plasmatico è la globulina legante la tiroxina (TBG), una glicoproteina sintetizzata dal fegato con maggiore affinità per il T4 rispetto al T3.

Altre proteine coinvolte nel trasporto sono la transtiretina (o prealbumina), sintetizzata dal fegato, dai plessi coroidei e dall’epitelio pigmentato retinico e l’albumina, principale proteina plasmatica prodotta dal fegato.

L’interazione tra ormoni tiroidei e proteine trasportatrici è di tipo reversibile e dipende dalla concentrazione della frazione libera nel plasma.

Conversione periferica del T4 in T3

La triiodotironina rappresenta la forma metabolicamente più attiva degli ormoni tiroidei. Circa il 20% del T3 viene secreto direttamente dalla tiroide, mentre il restante 80% deriva dalla conversione periferica della tiroxina operata da enzimi desiodasi presenti soprattutto nel fegato e nei reni.

Questo meccanismo consente ai tessuti periferici di regolare localmente l’attività ormonale in base alle necessità metaboliche dell’organismo.

Calcitonina

La calcitonina è un ormone peptidico prodotto dalle cellule parafollicolari C della tiroide. È costituita da una singola catena di 32 residui amminoacidici e possiede una massa molecolare di circa 3418 Da.

Dal punto di vista fisiologico, la calcitonina è coinvolta nella regolazione dell’omeostasi del calcio e del metabolismo osseo. Il suo principale effetto consiste nell’inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, contribuendo così alla conservazione della densità minerale ossea.

Grazie a queste proprietà, la calcitonina ha suscitato interesse anche in ambito terapeutico, in particolare nel trattamento di patologie caratterizzate da aumentata perdita di massa ossea, come l’osteoporosi.

Regolazione della secrezione degli ormoni tiroidei

Gli ormoni tiroidei sono sintetizzati e rilasciati dai tireociti della ghiandola tiroide come fase terminale dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide (HPT), uno dei principali sistemi di regolazione endocrina dell’organismo.

L’ipotalamo secerne il TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone), che stimola l’ipofisi anteriore a produrre il TSH (Thyroid-Stimulating Hormone). Quest’ultimo agisce direttamente sulla tiroide promuovendo la sintesi e il rilascio di tiroxina (T4) e triiodotironina (T3).

Le concentrazioni circolanti degli ormoni tiroidei esercitano un meccanismo di feedback negativo sia sull’ipotalamo sia sull’ipofisi, modulando rispettivamente la secrezione di TRH e TSH e mantenendo l’omeostasi endocrina.

Trasporto plasmatico degli ormoni tiroidei

Nel sangue, sia la tiroxina (T4) sia la triiodotironina (T3) sono trasportate prevalentemente da proteine plasmatiche che fungono da riserva circolante di ormoni tiroidei.

Le principali proteine trasportatrici sono la globulina legante la tiroxina (TBG), la transtiretina e l’albumina.

Gli ormoni legati alle proteine plasmatiche risultano biologicamente inattivi e si trovano in equilibrio dinamico con la frazione libera rappresentata da FT4 (Free T4) e FT3 (Free T3)

Solo gli ormoni in forma libera possono entrare nelle cellule bersaglio ed esercitare i loro effetti biologici.

Trasporto cellulare e attivazione intracellulare

L’ingresso degli ormoni tiroidei nelle cellule non avviene esclusivamente per diffusione passiva, ma richiede specifici trasportatori di membrana.

Tra i principali trasportatori coinvolti figurano:

-MCT8 e MCT10 (trasportatori di monocarbossilati);

-OATP1C1 (polipeptide trasportatore di anioni organici);

-LAT1 e LAT2 (trasportatori di aminoacidi di tipo L).

Dal punto di vista fisiologico, il T4 viene generalmente considerato un pro-ormone, mentre il T3 rappresenta la forma biologicamente attiva.

La conversione del T4 in T3 è catalizzata dalle deiodinasi (DIO), selenoproteine fondamentali per la regolazione intracellulare dell’attività ormonale.

Le tre principali deiodinasi conosciute sono:

-DIO1 e DIO2, che convertono T4 in T3 attivo;

-DIO3, che inattiva il T3 trasformandolo in 3,3’-diiodotironina (T2) e converte il T4 in triiodotironina inversa (rT3) metabolicamente inattiva.

Recettori degli ormoni tiroidei e regolazione genica

Una volta entrati nella cellula, gli ormoni tiroidei raggiungono il nucleo e si legano ai recettori nucleari degli ormoni tiroidei (TR).

Le due principali isoforme recettoriali sono TRα  e TRβ

L’espressione di questi recettori varia nei diversi tessuti, suggerendo funzioni biologiche tessuto-specifiche. Il T3 possiede un’affinità per i recettori circa 10 volte superiore rispetto al T4.

Dopo il legame con il T3, il recettore tiroideo forma un eterodimero con il recettore X dei retinoidi (RXR). Il complesso così formato interagisce con specifiche sequenze regolatorie del DNA denominate TRE (Thyroid Response Elements), modulando l’espressione dei geni bersaglio mediante il reclutamento di cofattori trascrizionali.

Azioni genomiche e non genomiche degli ormoni tiroidei

Gli effetti biologici degli ormoni tiroidei possono essere distinti in:

Azioni genomiche

Le azioni genomiche dipendono dall’interazione dei TH con i recettori nucleari e dalla regolazione dell’espressione genica. Questi effetti sono generalmente più lenti ma prolungati nel tempo.

Azioni non genomiche

Le azioni non genomiche non richiedono un’interazione diretta con il DNA nucleare e coinvolgono recettori di membrana, come le integrine, oppure proteine citoplasmatiche.

Questi meccanismi consentono risposte cellulari più rapide e possono coinvolgere non solo il T3, ma anche altri metaboliti tiroidei, tra cui T4, rT3,3,5-T2

Le azioni non genomiche contribuiscono alla complessità della segnalazione degli ormoni tiroidei e alla loro capacità di modulare rapidamente numerosi processi cellulari.

Effetti degli ormoni tiroidei sul metabolismo cardiovascolare e patologie correlate

Gli ormoni tiroidei svolgono un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo e influenzano in modo significativo la fisiopatologia cardiovascolare. Le loro azioni sistemiche derivano dalla capacità di modulare il consumo energetico, la frequenza cardiaca, la contrattilità miocardica e la resistenza vascolare periferica.

Variabilità del TSH e interpretazione clinica

Il TSH (ormone tireostimolante) può variare tra individui e anche nello stesso soggetto nel tempo, in funzione di diversi fattori fisiologici e ambientali, tra cui età, ritmo circadiano, caratteristiche genetiche e apporto iodico

Per questo motivo, anche se i valori di riferimento si basano su intervalli statistici di popolazione, la valutazione clinica del TSH in un singolo individuo può risultare complessa.

Un aspetto rilevante è che valori di TSH anche entro il range “normale” possono essere associati a un aumento del rischio cardiovascolare, soprattutto in presenza di altri fattori come aumento del BMI, dato biometrico che mette in correlazione il peso corporeo con l’altezza, dislipidemia, ipertensione e sindrome metabolica

Per una valutazione più accurata dell’attività tiroidea periferica, oltre al TSH si utilizzano anche i rapporti tra ormoni liberi, come FT3/FT4, che riflettono meglio la conversione periferica del T4 in T3.

Obesità e ormoni tiroidei

La tiroide regola il metabolismo basale, il dispendio energetico e la termogenesi, influenzando anche il metabolismo di carboidrati, lipidi e proteine.

Relazione tra tiroide e peso corporeo

La relazione tra funzione tiroidea e peso corporeo è ben documentata:

Ipotiroidismo → riduzione del metabolismo → aumento di peso

Ipertiroidismo → aumento del metabolismo → perdita di peso

Studi clinici e meta-analisi hanno evidenziato che un aumento del TSH è associato a incremento del peso corporeo e livelli più elevati di FT4 sono associati a riduzione del peso

Inoltre, variazioni di TSH, FT3, FT4 e del rapporto FT3/FT4 risultano correlate a modifiche di parametri antropometrici come indice di massa corporea (BMI) e circonferenza della vita

Queste associazioni sembrano in parte reversibili, suggerendo che interventi farmacologici sulla funzione tiroidea possano influenzare il metabolismo corporeo.

Diabete di tipo 2 e funzione tiroidea

Il diabete mellito di tipo 2 (T2D) e le disfunzioni tiroidee sono strettamente interconnessi. La relazione è bidirezionale: il diabete può influenzare la funzione tiroidea e, allo stesso tempo, le alterazioni tiroidee possono peggiorare il controllo glicemico.

Interazione tra insulino-resistenza e tiroide

L’insulino-resistenza rappresenta un elemento chiave in questa interazione e può contribuire allo sviluppo di alterazioni tiroidee e può essere aggravata da ipotiroidismo e ipertiroidismo

Nei pazienti con diabete di tipo 2 è frequente osservare disfunzioni tiroidee, in particolare ipotiroidismo, con maggiore prevalenza nelle donne e con l’aumentare dell’età.

Effetti reciproci tra diabete e tiroide

Il diabete di tipo 2 può ridurre i livelli di TSH, alterare la conversione periferica di T4 in T3 e favorire modificazioni del tessuto tiroideo (noduli, gozzo) in presenza di iperinsulinemia

Viceversa, le disfunzioni tiroidee possono alterare il controllo glicemico, favorire ipoglicemia nell’ipotiroidismo e favorire iperglicemia o chetoacidosi nella tireotossicosi

Il diabete mellito di tipo 2 (T2D) e le disfunzioni tiroidee sono strettamente interconnessi. La relazione è bidirezionale: il diabete può influenzare la funzione tiroidea e, allo stesso tempo, le alterazioni tiroidee possono peggiorare il controllo glicemico.

Ipertensione e disfunzione tiroidea

Sia l’ipertiroidismo che l’ipotiroidismo, nelle forme manifeste e subcliniche, possono essere associati allo sviluppo di ipertensione arteriosa, attraverso meccanismi fisiopatologici differenti.

Ipertiroidismo e aumento della pressione arteriosa

Nell’ipertiroidismo si osservano profonde alterazioni metaboliche ed emodinamiche. L’eccesso di ormoni tiroidei determina un aumento della frequenza cardiaca, incremento della gittata cardiaca, aumento dell’ampiezza del polso, maggiore rigidità arteriosa e disfunzione endoteliale

A questi effetti si aggiunge un incremento della produzione di eritropoietina, che porta a un aumento della massa eritrocitaria e del volume ematico. Questo determina un incremento del precarico cardiaco e contribuisce all’aumento della gittata cardiaca complessiva, favorendo lo sviluppo di ipertensione.

Tuttavia, l’associazione tra ipertiroidismo subclinico e ipertensione arteriosa rimane ancora controversa, poiché i dati clinici non sono sempre concordanti.

Ipotiroidismo e aumento della resistenza vascolare

Nell’ipotiroidismo, al contrario, il quadro emodinamico è caratterizzato da un aumento della resistenza vascolare sistemica, riduzione della funzione diastolica, disfunzione endoteliale e ridotta biodisponibilità di ossido nitrico (NO)

Inoltre, l’alterazione del profilo lipidico tipica dell’ipotiroidismo contribuisce a peggiorare la funzione vascolare, favorendo rigidità arteriosa e aumentando il rischio cardiovascolare globale.

Sindrome metabolica e ormoni tiroidei

La sindrome metabolica (MetS) è una condizione clinica complessa definita dalla presenza combinata di diversi fattori di rischio cardiovascolare e metabolico. Secondo i criteri del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATPIII), essa include:

-obesità centrale
-iperglicemia
-ipertrigliceridemia
-ridotti livelli di colesterolo HDL
-ipertensione arteriosa

Relazione tra funzione tiroidea e sindrome metabolica

Gli ormoni tiroidei influenzano direttamente o indirettamente tutte le componenti della sindrome metabolica, modulando il metabolismo lipidico e glucidico, la funzione vascolare e il dispendio energetico

Per questo motivo, numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato un’associazione tra funzione tiroidea anche ai limiti inferiori della norma e aumento del rischio di sindrome metabolica.

In particolare, alterazioni lievi della funzione tiroidea possono contribuire a un aumento della pressione arteriosa, peggioramento del profilo lipidico, incremento della resistenza insulinica e accumulo di grasso viscerale

Conclusioni

Gli ormoni tiroidei (TH) rappresentano regolatori fondamentali dei principali processi metabolici dell’organismo, contribuendo in modo decisivo al mantenimento dell’omeostasi energetica in numerosi tessuti. La loro azione richiede l’integrazione coordinata di meccanismi centrali e periferici, coinvolgendo molteplici organi e vie di segnalazione.

Nonostante i significativi progressi nella comprensione dei meccanismi cellulari e molecolari che regolano la funzione tiroidea, diversi aspetti delle loro azioni biologiche e dei loro bersagli molecolari rimangono ancora oggetto di studio.

Nonostante i progressi ottenuti, sono ancora necessarie ulteriori ricerche per chiarire la complessità biologica dei diversi tipi di tessuto adiposo e per comprendere in modo più dettagliato i meccanismi molecolari che regolano la loro interconversione.

Una migliore comprensione di questi processi potrebbe aprire nuove prospettive terapeutiche nel trattamento delle malattie metaboliche e cardiovascolari legate alla disfunzione tiroidea.

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