Omocisteina: sintesi, metabolismo

L’ omocisteina (HcY) il cui nome I.U.P.A.C. è acido (2S)-2-ammino-4-sulfanil-butanoico differisce dalla cisteina in quanto presenta un gruppo -CH₂ in più.

Isolata per la prima volta dai calcoli della vescica urinaria dal biochimico statunitense Vincent du Vigneaud nel 1933 ha proprietà chimiche simili a quelle cisteina, da cui il nome omocisteina la cui struttura è rappresentata in figura:

Non si trova nelle proteine presenti in natura ma si trova nel plasma in quattro forme diverse:

• circa l’1% circola come tiolo libero
• il 70–80% è legato come disolfuro alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina
• 20–30% si combina con sé stesso per formare il dimero omocisteina
• con altri tioli per formare dimeri

Biosintesi

È un amminoacido solforato biosintetizzato naturalmente tramite un processo in più fasi nel metabolismo dell’amminoacido essenziale metionina presente nelle proteine ​​animali. La metionina riceve un gruppo adenosinico dall’ATP , una reazione catalizzata dalla S-adenosil-metionina sintetasi , per dare S -adenosil metionina (SAM-e).

La SAM-e trasferisce quindi il gruppo metilico a una molecola accettore come ad esempio, noradrenalina come accettore durante la sintesi dell’epinefrina , DNA metiltransferasi come accettore intermedio nel processo di metilazione del DNA . L’adenosina viene quindi idrolizzata per produrre L -omocisteina.

Metabolismo

Il metabolismo dell’omocisteina è fondamentale per regolare la disponibilità di metionina, l’omeostasi proteica e la metilazione del DNA, presentando, quindi, percorsi chiave nei meccanismi di regolazione post-genomica ed epigenetica.

Di conseguenza, un metabolismo  compromesso che porta a concentrazioni elevate di Hcy nel plasma sanguigno è collegato alla sovrapproduzione di radicali liberi, stress ossidativo indotto, compromissioni mitocondriali, infiammazione sistemica e aumento dei rischi di disturbi oculari, malattie coronariche, aterosclerosi, infarto miocardico, ictus ischemico, eventi trombotici, sviluppo e progressione del cancro, osteoporosi, disturbi neurodegenerativi, complicazioni della gravidanza e processi di guarigione ritardati

Subisce due destini metabolici:

Rimetilazione a metionina, che richiede folato e vitamina B12 (o betaina in una reazione alternativa). La reazione è catalizzata dalla metionina sintasi o dalla betaina omocisteina metiltransferasi.  Nel percorso di rimetilazione, l’omocisteina acquisisce un gruppo metilico dalla conversione del 5-metiltetraidrofolato in tetraidrofolato o dalla conversione della betaina in N,N-dimetilglicina.

La prima reazione è dipendente dalla vitamina B12, avviene in tutti i tessuti e richiede l’enzima metionina sintasi (MS). La seconda reazione, che in genere è relativamente meno frequente è indipendente dalla vitamina B12 e avviene principalmente nel fegato e richiede un enzima diverso ovvero la betaina omocisteina metiltransferasi .

Transulfurazione. Nel percorso di transulfurazione, l’omocisteina si condensa con la serina per formare cistationina secondo una reazione irreversibile catalizzata dall’enzima cistationina-β-sintasi (CβS) e che richiede il piridossal-5′-fosfato (vitamina B6) come cofattore.

La cistationina a sua volta viene catabolizzata in cisteina,precursore del glutatione e α-chetobutirrato dall’enzima gamma-cistationasi. La metionina viene convertita in omocisteina tramite S-adenosilmetionina (SAM) che funge quindi da donatore di metile in un’ampia varietà di reazioni biologiche, tra cui la sintesi di purine e pirimidine.

S-adenosilomocisteina (SAH) il risultato della demetilazione della S-adenosilmetionina  viene successivamente idrolizzato in omocisteina e adenosina e riavvia il ciclo di trasferimento del gruppo metilico.

Le due vie sono coordinate dalla S-adenosil metionina, coenzima coinvolto nelle reazioni di trasferimento dei gruppi metile nei sistemi biologici. Essa  agisce come inibitore allosterico della reazione della metilentetraidrofolato reduttasi e come attivatore della cistationina β-sintasi.

Iperomocisteinemia

L’iperocisteinemia è una condizione che, recenti studi epidemiologici, è associata a un aumento del rischio di malattie vascolari e deriva dall’interruzione del metabolismo dell’omocisteina. Tale patologia denominata iperomocisteinemia porta a un’elevata concentrazione di questo amminoacido solforato nel sangue.

Il suo accumula deriva da una carenza di vitamine B12, B6 ed acido folico.

I livelli anomali possono essere normalizzati tramite supplementazione alimentare con folati, vitamina B12 o vitamina B6 da soli o in associazione.