Gluconeogenesi: stadi

La gluconeogenesi è un processo metabolico che avviene nel citosol e nei mitocondri necessario a mantenere costante il livello di glucosio nel sangue durante lo stato di digiuno o durante un intenso sforzo fisico

Essa avviene a partire da precursori non saccaridici e ha luogo prevalentemente nel fegato ed in piccola parte nella corteccia surrenale. La possibilità di produrre glucosio da fonti non carboidratiche è importante per il cervello e i globuli rossi poiché il glucosio è la fonte primaria di energia per il cervello e i globuli rossi che derivano tutta la loro energia dalla glicolisi perché non possiedono mitocondri.

Se il corpo non ha un eccesso di carboidrati che può scomporre in glucosio può utilizzare altre molecole come amminoacidi glucogenici, lattato, piruvato e glicerolo. 

Il glucosio prodotto tramite la gluconeogenesi è quindi rilasciato nel flusso sanguigno in modo che possa essere utilizzato per produrre energia. Durante il digiuno prolungato o la fame, il rilascio di amminoacidi glucogenici dalla proteolisi del muscolo scheletrico è necessario per la sintesi del glucosio. L’alanina ha un ruolo speciale nella gluconeogenesi, non solo per fornire lo scheletro di carboidrati a tre atomi di carbonio al fegato come precursori del glucosio, ma anche per trasportare tutti gli amminoacidi rilasciati dal catabolismo muscolare al fegato.

Il processo di gluconeogenesi è considerato l’opposto della glicolisi e poiché la glicolisi avviene con produzione di energia, ci si aspetterebbe che la gluconeogenesi richiedesse energia. Tuttavia, questo processo si verifica quando il corpo è già a corto di energia, quindi sono necessarie soluzioni alternative. Pertanto, alcuni stadi della gluconeogenesi non avvengono in un modo opposto alla glicolisi.

Sebbene un gran numero di enzimi metabolici siano identici sia alla glicolisi che alla gluconeogenesi solo due enzimi, la fosfoenolpiruvato carbossichinasi (EC 4.1.1.32) e la fruttosio-1,6-bisfosfatasi (EC 3.1.3.11) sono esclusivi della gluconeogenesi

La gluconeogenesi parte dal piruvato e inizia nei mitocondri o nel citoplasma del fegato o del rene. Il percorso avviene principalmente nella corteccia del fegato e dei reni e in misura minore nell’intestino tenue. I principali substrati per la gluconeogenesi includono lattato, piruvato, propionato, glicerolo e 18 dei 20 amminoacidi con eccezione della leucina e lisina.

Stadi della gluconeogenesi

Il primo stadio coinvolge la piruvato carbossilasi, una ligasi che aggiunge un gruppo carbossilico al piruvato per dare ossalacetato.

L’enzima consuma una molecola di ATP, usa la biotina come cofattore e una molecola di CO₂ come fonte di carbonio.

La funzione della piruvato carbossilasi è stimolata da alti livelli di acetil-CoA prodotto nella β-ossidazione degli acidi grassi

La biotina è legata a un residuo di lisina della piruvato carbossilasi.

Dopo l’idrolisi dell’ATP, si forma una molecola intermedia piruvato carbossilasi -biotina-CO₂, che carbossila il piruvato per produrre ossalacetato.

Poiché l’ossalacetato non può passare attraverso le membrane dei mitocondri, deve essere prima convertito in malato da parte della malato deidrogenasi. Il malato può quindi attraversare la membrana dei mitocondri nel citoplasma dove è quindi riconvertito in ossalacetato.

Nel citosol, insieme all’ossidazione dell’acido ossalacetico in malato, il NAD⁺ è ridotto a NADH.

La successiva reazione esergonica catalizzata dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi utilizza il guanosintrifosfato  come donatore di fosfato per fosforilare l’ossalacetato e formare  fosfoenolpiruvato.

I passaggi successivi sono esattamente gli stessi della glicolisi solo che il processo è al contrario:

Riduzione di ossalacetato a malato
Ossidazione del malato in ossalacetato una volta uscito dai mitocondri.
Formazione del fosfoenolpiruvato dall’ossalacetato
Trasformazione del fosfoenolpiruvato in fruttosio-1,6-difosfato e quindi in fruttosio-6-fosfato.
Trasformazione del fruttosio-6-fosfato in glucosio-6-fosfato grazie all’enzima fosfoglucoisomerasi.
Formazione del glucosio dal glucosio-6-fosfato nel reticolo endoplasmatico della cellula attraverso l’enzima glucosio-6-fosfatasi. Per formare il glucosio, un gruppo fosfato è rimosso e il glucosio-6-fosfato e l’ATP diventano glucosio e ADP.