Glucocorticoidi

I glucocorticoidi, detti anche cortisonici, unitamente ai mineralcorticoidi appartengono alla classe dei corticosteroidi e sono ormoni steroidei rilasciati, insieme all’aldosterone e al deidroepiandrosterone dalla corteccia surrenale in risposta a segnali fisiologici e stress, che regolano la biosintesi e il metabolismo di zuccheri, grassi e proteine.

I glucocorticoidi sono farmaci antinfiammatori e immunosoppressori che vengono frequentemente utilizzati per trattare malattie infiammatorie, allergiche, autoimmuni e neoplastiche e per prevenire il rigetto dell’allotrapianto nel trapianto.

Grazie alle loro azioni immunomodulatrici, i glucocorticoidi sono uno dei farmaci più prescritti al mondo e usati per il trattamento di numerose malattie come asma, allergia, artrite reumatoide da shock settico, malattia infiammatoria intestinale e sclerosi multipla.

Tuttavia, i benefici terapeutici dei glucocorticoidi sono limitati dagli effetti collaterali avversi associati a dosi elevate e all’uso a lungo termine. Questi effetti collaterali includono osteoporosi, atrofia cutanea, diabete, obesità addominale, glaucoma, cataratta, necrosi avascolare e infezione, ritardo della crescita e ipertensione.

Per la loro ruolo nel metabolismo del glucosio, i glucocorticoidi sono così denominati associando i termini glucose, cortex e steroid. I primi studi sui glucocorticoidi avvennero nel XIX secolo ad opera del medico e scienziato britannico Thomas Addison che per primo descrisse che i pazienti affetti da affaticamento cronico, degenerazione muscolare, perdita di peso e uno strano scurimento della pelle, patologia ora nota come malattia di Addison, che è una forma di insufficienza surrenale, potevano ottenere effetti benefici dagli estratti surrenali.

Struttura dei glucocorticoidi

La struttura dei glucocorticoidi, come la struttura base degli steroli, è costituita da quattro anelli denominati da A a D. L’idrocarburo tetraciclico, composto da 17 atomi di carbonio, è il ciclopentanoperidrofenantrene, detto anche sterano o gonano costituito da un peridrofenantrene con uno degli anelli condensati ad un ciclopentano.

La struttura rappresentata in figura è quella del cortisolo che è uno dei più importanti glucocorticoidi isolato per la prima volta nell’anno 1946 dagli estratti surrenali dal chimico e  biochimico statunitense, americano Edward Calvin Kendall premio Nobel per la medicina nel 1950.

Kendall isolò quattro composti steroidei dagli estratti surrenali e nello stesso anno il chimico statunitense Lewis Hastings Sarett sintetizzò uno di questi quattro composti che sarebbe diventato noto come cortisolo. Dopo la scoperta del loro potenziale antinfiammatorio, i glucocorticoidi furono visti come farmaci miracolosi per curare varie malattie infiammatorie e divennero parte del gruppo dei farmaci antinfiammatori più usati

Il cortisolo ha formula C₂₂H₃₀O₅  nella cui struttura è presente il ciclopentanoperidrofenantrene, vi sono alcuni gruppi  importanti per la sua attività che includono il gruppo idrossile nelle posizioni 11, 17 e 21, nonché un gruppo chetonico nella posizione 3 e un doppio legame nelle posizioni 4-5.

Va notato che la struttura chimica del cortisone è identica a quella del cortisolo, tranne la presenza di un gruppo chetonico invece di un gruppo idrossilico nella posizione 11. Le modifiche nella struttura chimica di base del cortisolo possono produrre composti con effetti diversi.

Biosintesi

La produzione di glucocorticoidi è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene che è il principale mediatore ormonale della risposta allo stress. In assenza di stress i glucocorticoidi sono rilasciati, negli esseri umani, dalle ghiandole surrenali nel flusso sanguigno in un ritmo circadiano e ultradiano caratterizzato da livelli di picco durante la fase attiva che si verifica al mattino.

L’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene in caso di stress fisiologico ed emotivo rilasciando l’ormone di rilascio della corticotropina e la vasopressina peptide di nove amminoacidi con funzioni di ormone, neurotrasmettitore e modulatore della trasmissione nervosa.

Questi due ormoni si legano ai loro recettori inducendo il rilascio dell’ormone adrenocorticotropo conosciuto anche come corticotropina, che a sua volta stimola la ghiandola surrenale a sintetizzare e secernere glucocorticoidi, ovvero il cortisolo, nella circolazione.

La regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene avviene attraverso meccanismi inibitori di feedback negativo mediati dai recettori per i glucocorticoidi situati nell’ippocampo, nell’ipotalamo e nell’ipofisi. Una volta secreti nel flusso sanguigno, i glucocorticoidi sono legati e trasportati da proteine ​​plasmatiche che li mantengono inattivi.

I glucocorticoidi biologicamente attivi sono sintetizzati dal colesterolo attraverso un processo multienzimatico denominato steroidogenesi. Il cortisolo, il principale glucocorticoide umano, è sintetizzato nella zona fascicolata della corteccia surrenale  a partire dal colesterolo da cui si ottiene il pregnenolone che ha formula C₂₁H₃₂O₂ .Tale reazione è catalizzata dalla colesterolo desmolasi

Il pregnenolone è convertito in 17alfa-idrossiprogerone in due reazioni, entrambe catalizzate dalla 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi/isomerasi.  Il 17alfa-idrossiprogerone è ormone steroideo progestinico endogeno correlato al progesterone e costituisce un intermedio chimico nella biosintesi di molti altri steroidi endogeni, tra cui androgeni , estrogeni , glucocorticoidi e mineralcorticoidi.

Grazie all’azione della 21-idrossilasi il 17α-idrossiprogesterone è convertito in 11-desossicortisolo. Quest’ultimo è convertito in cortisolo per opera dell’enzima 11β-idrossisteroide deidrogenasi localizzato principalmente nella zona glomerulare e nella zona fascicolata della corteccia surrenale che funziona introducendo un gruppo idrossilico in posizione di carbonio 11β sul nucleo steroideo, facilitando così la conversione di alcuni steroidi.

Meccanismo di azione

Il recettore per i glucocorticoidi è un recettore intracellulare, appartenente alla superfamiglia dei recettori nucleari e più precisamente è un recettore situato a livello citoplasmatico, legato a complessi di proteine inibitorie dello shock termico, siglate Hsp90 e Hsp56

In presenza dei glucocorticoidi, il recettore intracellulare dei glucocorticoidi membro della famiglia dei recettori nucleari dei fattori di trascrizione attivati ​​dal ligando, si attiva ed entra nel nucleo cellulare, dove è in grado di controllare il funzionamento dei geni aumentando o diminuendo la produzione delle proteine.

Il legame dello steroide avvia un cambiamento conformazionale che si traduce in uno scambio di chaperoni molecolari, classe funzionale di famiglie proteiche, la cui funzione predominante è la prevenzione di associazioni non corrette e aggregazione di catene polipeptidiche non ripiegate, sia in condizioni fisiologiche che in condizioni di stress, che consente l’attacco del complesso steroide-glucocorticoidi al percorso di traffico proteico della dineina proteina motrice funzionalmente e strutturalmente collegata alla miosina e alla chinesina. Ciò si traduce nella traslocazione del complesso steroide-glucocorticoidi dal citoplasma al nucleo

Una volta nel nucleo, il complesso steroide- glucocorticoidi dimerizza e si lega agli elementi di risposta ai glucocorticoidi associati alla regione regolatrice dei geni sensibili ai glucocorticoidi. Il legame del dimero reprime o stimola la trascrizione dei geni sensibili, con conseguenti cambiamenti nella sintesi di mRNA, seguiti da cambiamenti nella sintesi proteica.

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