Glicosilazione

La glicosilazione è la modifica post-traduzionale più importante che si verifica principalmente nel citosol, nel reticolo endoplasmatico, nell’apparato di Golgi e nella membrana sarcolemmale. La glicosilazione è un processo che modifica le proteine ​​tramite l’aggiunta di catene di zucchero, denominate glicani, a specifici amminoacidi.

Quando le molecole di zucchero si legano ai lipidi formano i glicolipidi mentre quando si legano alle proteine, formano le glicoproteine. Circa la metà di tutte le proteine ​​tipicamente espresse in una cellula subiscono la glicosilazione, che comporta l’aggiunta covalente di gruppi di zucchero a specifici amminoacidi.

Favorita da un insieme eterogeneo di enzimi, ovvero glicosiltransferasi appartenente alla classe delle transferasi e glicosidasi appartenente alla classe delle idrolasi, codificati da una frazione significativa del genoma umano, la glicosilazione svolge un ruolo centrale nella regolazione cellulare

Tipi di glicosilazione

N-glicosilazione

La N-glicosilazione è il tipo più comune e comprende due fasi principali: l’assemblaggio di un oligosaccaride legato ai lipidi e il trasferimento dell’oligosaccaride a residui di asparagina selezionati di catene polipeptidiche. Il prefisso N nel nome di questo tipo di glicosilazione denota che i glicani sono legati covalentemente all’azoto carbossammidico sui residui di asparagina

La biosintesi degli oligosaccaridi legati ai lipidi avviene nella membrana del reticolo endoplasmatico ed è caratterizzata dal coinvolgimento di uno speciale lipide come trasportatore, il dolicolo, terpenoide costituito da un numero variabile di unità di isoprene che presenta un’unità α-isoprene satura e, infine, l’elaborazione della catena oligosaccaridica.

Gli oligosaccaridi legati tramite legami N-glicosidici derivano da una molecola precursore costituita da 14 zuccheri ovvero due residui di N-acetilglucosamina (GlcNAc), nove di mannosio (Man) e tre di glucosio (Glc). Questi residui di zucchero vengono aggiunti all’oligosaccaride legato ai lipidi.

I primi 7 zuccheri sono donati dai nucleotidi, ovvero zuccheri UDP e GDP, nel citoplasma e legati al dolicolo tramite un legame pirofosfato PP. La biosintesi degli oligosaccaridi legati ai lipidi avviene grazie una serie di glicosiltransferasi codificate dai geni del percorso della glicosilazione legata all’asparagina.

Il prodotto finale del percorso è Dol-PP-GlcNAc₂Man₅ che, per essere ulteriormente allungato, deve passare nel lume del reticolo endoplasmatico dove quattro residui di mannosio aggiuntivi vengono legati all’ oligosaccaride legato ai lipidi prima che l’aggiunta di tre glucosio terminali completi la biosintesi che porta alla formazione del glicano precursore Gcl₃ Man₉GlcNAc₂ -PP-dolicolo.

Fino a questo punto durante la glicosilazione, tutte le glicoproteine ​​N-linked hanno la stessa struttura di glicano precursore. Per diversificare i glicani sulle singole glicoproteine intervengono, nell’apparato di Golgi, in diversi comparti enzimi specifici da cui si ottengono oligosaccaridi complessi che contengono più tipi di zuccheri, oligosaccaridi ad alto contenuto di mannosio e rami di oligosaccaridi complessi e ad alto contenuto di mannosio

O-glicosilazione

La O-glicosilazione avviene sulle catene laterali di serina e treonina presenti nelle proteine nell’apparato di Golgi e può verificarsi anche su idrossilisina e idrossiprolina, forme ossidate rispettivamente di lisina e prolina, che si trovano nel collagene.

Il processo inizia con l’aggiunta di un monosaccaride, spesso N-acetil-galattosammina (GalNAc), al gruppo idrossilico di un residuo serina e treonina. Questa fase di inizio è catalizzata da una famiglia di enzimi noti come UDP-N-acetil-D-galattosammina e polipeptide N-acetilgalattosamminotransferasi (GalNAc-Ts). Questi enzimi riconoscono specifici amminoacidi e trasferiscono il residuo GalNAc dal substrato donatore UDP-GalNAc al residuo amminoacidico accettore.

Dopo l’attacco iniziale di GalNAc, la catena glicanica può subire un ulteriore allungamento tramite l’aggiunta di residui di zucchero aggiuntivi. Questo processo coinvolge l’attività di varie glicosiltransferasi che aggiungono in sequenza diversi monosaccaridi, come glucosio, galattosio, N-acetilglucosammina e fucosio, alla catena glicanica in crescita.

In alcuni casi, gli O-glicani allungati possono subire ramificazioni, in cui vengono aggiunti residui di zucchero aggiuntivi per creare una struttura ramificata. Questo schema di ramificazione è importante per determinare le proprietà funzionali delle glicoproteine ​​ed è regolato da enzimi ramificanti specifici.

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