Glicogeno

Il glicogeno è un polimero di glucosio ramificato che gli animali usano come riserva energetica presente nel fegato e, in misura inferiore, in altri tessuti, come reni, cuore, cervello, tessuto adiposo ed eritrociti la cui scoperta nel 1857 è attribuita al fisiologo francese Claude Bernard. La quantità di questa fonte energetica immagazzinata può variare a seconda del tipo di dieta e di esercizio fisico. Negli esseri umani, circa l’80% è immagazzinato nei muscoli scheletrici che rappresentano circa il 40-50% del peso corporeo nei giovani uomini sani

In una dieta a basso contenuto di carboidrati, le riserve di glicogeno del corpo possono diminuire drasticamente e si possono manifestare sintomi come affaticamento e torpore mentale. D’altra parte questo polimero è il principale substrato energetico durante intensi esercizi fisici e si avverte la fatica quando le sue riserve si esauriscono nei muscoli attivi.

La sintesi di questo polimero,  che contiene oltre 120000 unità monomeriche, è un processo che avviene nel citoplasma delle cellule del fegato e dei muscoli e consiste nella conversione del glucosio in glicogeno: il glucosio assunto tramite i pasti arriva nel sangue dall’intestino e viene prelevato dal fegato e dai muscoli che agiscono da sito di stoccaggio conservandolo sotto forma di glicogeno, polimero ramificato del glucosio in cui sono presenti legami glicosidici α-(1,4) e α-(1,6).

Sintesi

A livello epatico viene sintetizzato dopo un pasto in risposta a un aumento della concentrazione di glucosio nella vena porta, a un aumento del rapporto insulina-glucagone e ai segnali neuroendocrini attivati ​​dai substrati nella vena porta. L’equilibrio glicemico è regolato dal fegato: il glucosio assunto tramite i pasti arriva nel sangue dall’intestino e viene prelevato dal fegato e dai muscoli che agiscono da sito di stoccaggio.

Sintesi dal glucosio-6 -fosfato

La sintesi avviene a partire dal glucosio-6 -fosfato ottenuto dalla fosforilazione del glucosio in posizione 6.

Tale reazione è catalizzata dalla esochinasi, enzima appartenente al gruppo delle transferasi, che è responsabile del trasferimento di un gruppo fosfato dall’ATP a un substrato; il substrato è in genere in D-esoso:

ATP + D-esoso ⇄ ADP + D-esoso 6-fosfato

Il glucosio-6-fosfato si trasforma in glucosio-1-fosfato che presenta il gruppo fosfato legato al carbonio anomerico ad opera della fosfoglucomutasi enzima appartenente alla classe delle isomerasi.

La sintesi a partire dal glucosio-1-fosfato è energeticamente sfavorita e quindi richiede energia per poter avvenire.
Tale energia viene fornita dall’ uridintrifosfato (UTP), nucleotide pirimidinico avente per base azotata l’uracile legato tramite l’atomo di azoto e con legame glicosidico all’atomo C1′ del ribosio;  questo a sua volta è legato tramite l’atomo C5′ ad un gruppo trifosfato, per cui la molecola prende anche il nome di uridin-5′-trifosfato. L’ uridintrifosfato reagisce con il glucosio-1-fosfato per dare l’UDP-glucosio  secondo la reazione:
glucosio-1-fosfato + UTP ⇄UDP-glucosio + PP_i

tale reazione è catalizzata dall’enzima UDP-glucoso pirofosforilasi che accelera la liberazione di un gruppo pirofosfato PP_i dall’UTP. La reazione è reversibile, ma la successiva idrolisi irreversibile del pirofosfato in due ioni idrogeno fosfato:

P₂O₇⁴⁻ + H₂O → 2 HPO₄^2-

sposta l’equilibrio verso i prodotti. L’ UDP-glucosio è il donatore di glucosio nella biosintesi del glicogeno e costituisce una forma attivata del glucosio analogamente a come l’ATP e l’acetilCoA sono rispettivamente forme attivate rispettivamente dell’ortofosfato e dell’acetato.

Sintesi da monomeri dell’UDP-glucosio

La sintesi da monomeri dell’UDP-glucosio avviene grazie  all’enzima chiave di questo processo biochimico che è la glicogeno sintasi che catalizza il transfer del glucosio dall’UDP-glucosio  a residui terminali di glicogeno secondo la reazione.

La glicogeno sintasi può catalizzare la sintesi di questo polisaccaride solo se la catena polisaccaridica contiene almeno quattro residui. La sintesi richiede quindi un primer costituito dalla glicogenina che catalizza la autoglicosilazione  di otto residui derivanti dall’UDP-glucosio; il successivo intervento della glicogeno sintasi porta all’accrescimento della molecola che, tuttavia risulta essere lineare  e costituita da legami α-1,4.

Un ulteriore enzima è necessario affinché si formino legami α-1,6 che rendono il polimero ramificato. Una ramificazione deriva dalla rottura di un legame α-1,4 e dalla formazione di un legame α-1,6.  L’enzima ramificante catalizza la reazione che porta infine al prodotto; la ramificazione è di fondamentale importanza non solo perché si verifica una maggiore solubilità del polimero, ma anche perché aumenta la velocità della sintesi e della sua degradazione.

Metabolismo del glicogeno

Il processo di metabolismo di questo polimero, denominato glicogenolisi, avviene grazie all’enzima glicogeno fosforilasi appartenente alla classe delle transferasi che agisce distaccando una molecola di glucosio dall’estremità non riducente della catena di glicogeno. Il processo di glicogenolisi che avviene nel fegato mantiene adeguati livelli di glucosio nel sangue, mentre quello che avviene nei muscoli conserva l’energia necessaria alla contrazione.

L’attività della fosforilasi è regolata dalla fosforilazione: nella forma fosforilata è attiva, mentre nella forma non fosforilata è inattiva. L’enzima è attivato nel fegato dall’ormone glucagone, ormone peptidico secreto dal pancreas che svolge un’azione di antagonista all’insulina e dall’ adrenalina sia nel fegato che nei muscoli.

Il glucagone e l’adrenalina si legano ai rispettivi recettori sulla superficie cellulare, innescando una cascata di segnalazione che attiva la proteina chinasi A o proteina chinasi cAMP-dipendente (PKA), enzima oligomerico appartenente alla famiglia delle protein-chinasi.  La PKA quindi fosforila e attiva la fosforilasi chinasi, che a sua volta fosforila e attiva la glicogeno fosforilasi.

Ruolo della glicogeno fosforilasi

La glicogeno fosforilasi attivata agisce sui legami α-1,4-glicosidici tra le molecole di glucosio nel polimero del glicogeno e rimuove uno ad uno i residui di glucosio dalle estremità non riducenti della catena del glicogeno, liberando glucosio-1-fosfato.

Quando la catena del glicogeno è degradata, entra in gioco l’enzima deramificante amilo-(1,4→1,6)-transglicosilasi appartenente alla classe delle transferasi che sposta un blocco di 3 o 4 unità di glucosio dalla catena principale a un punto di ramificazione, generando una nuova estremità non riducente e consentendo un’ulteriore azione della glicogeno fosforilasi.

Una volta che la catena del glicogeno si accorcia a circa quattro unità di glucosio nella ramificazione, un enzima deramificante idrolizza il legame α-1,6-glicosidico, rilasciando una molecola di glucosio libera. Il glucosio prodotto dalla glicogenolisi può essere ulteriormente utilizzato dal corpo per generare energia sotto forma di adenosina trifosfato (ATP) che trasporta energia all’interno delle cellule per alimentare vari processi cellulari.

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