Il folding delle proteine è un processo spontaneo dovuto a interazioni idrofobiche, legami a idrogeno e forze di van der Waals
Le proteine sono polimeri costituiti da α-amminoacidi che in condizioni normali di pH, temperatura e forza ionica si dispongono secondo una geometria tridimensionale.
Struttura primaria
Le catene laterali dei venti amminoacidi che costituiscono le proteine hanno gruppi funzionali diversi come ad esempio –OH, -SH, -COOH, -NH2, – CONH2. La sequenza degli amminoacidi presenti in una proteina costituisce la sua struttura primaria.
Struttura secondaria
L’avvolgimento a spirale, o la disposizione regolare di tratti più o meno lunghi della catena proteica costituiscono la struttura secondaria della proteina.
Questo livello di organizzazione è una conseguenza dei legami a idrogeno tra gli amminoacidi appartenenti a una stessa catena, o tra gli amminoacidi di catene diverse. Due tipi di struttura secondaria delle proteine sono l’α-elica e il β-foglietto.
Struttura terziaria
Esistono proteine la cui molecola ha una forma che è il risultato di ulteriori ripiegamenti della catena proteica, compresi tratti di catena che già possiedono una loro struttura secondaria. Questo terzo livello di organizzazione è la struttura terziaria della proteina.
Le interazioni intermolecolari che giocano un ruolo fondamentale per la struttura e per la stabilità della proteina sono state studiate:
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- con metodi termodinamici
- con metodi spettroscopici
per comprendere e quantificare questo tipo di interazioni.
Nell’ambito di tali interazioni risulta particolarmente interessante l’effetto idrofobico che è considerato responsabile del folding delle proteine globulari in cui i residui con catene laterali idrofobiche si ripiegano verso l’interno della proteina lasciando esposti al solvente in superficie residui polari.
Kauzmann introdusse già alla fine del 1950 il concetto di idrofobicità per spiegare la complessità del folding delle proteine. L’acqua tende a formare gabbie ordinate intorno ai gruppi non polari (idratazione idrofobica) che porta ad una diminuzione di entropia del sistema. Queste molecole di acqua acquistano entropia quando sono rilasciate dopo che le superfici idrofobiche sono messe in contatto tra loro. L’acqua è quindi fondamentale nel folding delle proteine a causa del suo ruolo nella definizione attrazioni idrofobiche.
Fattori termodinamici
I fattori termodinamici che danno luogo all’effetto idrofobico sono complessi e ancora non completamente compresi. La variazione di energia libera dovuta al trasferimento di un composto non polare da una soluzione organica all’acqua è data da:
ΔGtr = ΔHtr – TΔStr
A temperatura ambiente il contributo entalpico è trascurabile mentre la variazione di entropia è negativa in quanto l’acqua tende a formare una struttura ordinata intorno alla molecola non polare con una conseguente diminuzione di entropia. Il processo di idratazione risulta pertanto energeticamente sfavorito e quindi le molecole apolari rendono a raggrupparsi riducendo la massimo la superficie di esposizione al solvente.
L’effetto idrofobico è visto come una combinazione dell’effetto di idratazione (effetto entropico) e di interazioni di van der Waals tra molecole di soluto (effetto entalpico). L’effetto idrofobico porta al collasso idrofobico che consiste nel ripiegamento delle proteine in cui parti idrofobiche della catena polipeptidica si ripiegano verso l’interno della proteina e quindi contribuisce alla stabilità termodinamica dello stato ripiegato. Recentemente diverse patologie sono state associate a errori nel folding: un’alterazione del folding proteico (misfolding) può infatti provocare malattie di tipo degenerativo. un esempio di malattia connessa con folding errato è la fibrosi cistica causata da mutazioni nel gene che codifica la proteina regolatrice transmembrana della fibrosi cistica. Anche nel caso dell’encefalopatia spongiforme degli ovini e della sindrome della mucca pazza, l’agente patogeno è una proteina che non è andata incontro a un folding corretto.
La caratteristica delle malattie da misfolding consiste nel fatto di essere provocate da cambiamenti della struttura proteica piuttosto che dalla presenza di un agente patogeno quale un virus o un batterio. La loro scoperta ha aperto un capitolo completamente nuovo nella ricerca clinica.