Cromatina

La cromatina è un complesso nucleoproteico costituito da DNA, RNA e proteine ​​acide e basiche che costituisce il materiale che compone i cromosomi, che a loro volta contengono le informazioni genetiche necessarie per tutti gli aspetti della crescita, dello sviluppo e del funzionamento di un organismo.

Le funzioni della cromatina vanno oltre il suo ruolo di componente strutturale del nucleo cellulare con la prerogativa di impacchettare lunghe molecole di DNA in strutture più compatte e dense. Infatti la cromatina ha un ruolo centrale nella regolazione genica cruciale per lo sviluppo, la crescita e la risposta di un organismo al suo ambiente. Il grado suo grado di compattazione determina l’accessibilità dei geni.

La cromatina è impacchettata nei cromosomi e ha un’organizzazione gerarchica a partire dai nucleosomi formati da DNA e proteine ​​istoniche che svolgono ruoli strutturali e funzionali essenziali nella transizione tra stati attivi e inattivi della cromatina.

La subunità fondamentale è data dal nucleosoma la cui funzione più importante è quella di mantenere i cromosomi ordinatamente organizzati e impacchettati. Il loro centro proteico è costituito da otto proteine istoniche e dal DNA ad esse legato.

Struttura della cromatina

La struttura è estremamente dinamica e varia tra i loci sui cromosomi e tra i tipi di tessuto e cellula. Per comprendere il modo e il meccanismo di questa variazione strutturale, si devono prima comprendere i diversi stati della cromatina che sono stati osservati.

Essa può presentarsi in strutture leggermente impacchettate associate a geni attivi ed è comunemente nota come eucromatina mentre le strutture strette o chiuse che tendono a corrispondere a regioni silenti del genoma sono chiamate eterocromatina che si distingue in costitutiva e facoltativa.

Il primo tipo si trova sempre in una conformazione chiusa ed è quindi silente e non reversibile mentre il secondo tipo può essere invertita in eucromatina e i geni in questa regione possono quindi essere espressi, spesso in risposta a segnali o stimoli esterni in processi come lo sviluppo.

La struttura svolge un ruolo importante nel controllo dell’espressione genica e della replicazione. L’impacchettamento del DNA nei nucleosomi forma una struttura chiusa che è scarsamente accessibile agli enzimi che eseguono la replicazione, la trascrizione e la riparazione del DNA .

Questa struttura è generalmente inibente a livello trascrizionale in quanto consente solo un livello basale di espressione genica mentre in una struttura di nucleosomi aperta e interrotta, il DNA è più accessibile ai fattori di replicazione e trascrizione.

Le modifiche della cromatina possono essere trasmesse da una generazione di cellule a quella successiva. Questo fenomeno, noto come eredità epigenetica, consente alle cellule di ricordare e mantenere specifici modelli di espressione genica. Le modifiche epigenetiche, come la metilazione del DNA e le modifiche degli istoni, sono essenziali per processi come la differenziazione cellulare e assicurano che le cellule specializzate mantengano la loro identità inibendo o attivando geni specifici.

Fattori di trascrizione

Nella trascrizione, alcuni attivatori e repressori interagiscono con le RNA polimerasi per modificare la struttura della cromatina e modulare l’attività genica. Gli attivatori possono aiutare a interrompere la struttura del nucleosoma e quindi stimolare l’assemblaggio della RNA polimerasi e dei fattori di trascrizione al promotore.

I fattori di trascrizione svolgono un ruolo essenziale nella regolazione genica, modulano l’attività trascrizionale legando regioni specifiche del DNA. La capacità dei fattori di trascrizione di legare il DNA dipende dalle interazioni funzionali con i nucleosomi, che sono l’unità strutturale della cromatina e possono inibire il legame dei fattori di trascrizione.

Queste interazioni sono spesso mediate dai rimodellatori della cromatina, che assistono i fattori di trascrizione spostando o espellendo i nucleosomi. Alcuni fattori di trascrizione come quelli detti pionieri utilizzano la loro capacità intrinseca di legare il DNA nucleosomiale nella cromatina chiusa come primo passaggio nell’induzione dell’apertura della cromatina.

Si ipotizza che l’istituzione di un potenziatore attivo sia un processo in più fasi che coinvolge alterazioni della cromatina locale da parte di enzimi di rimodellamento della cromatina, sostituzione degli istoni e modifica degli istoni e del DNA. Tutti i processi a valle derivano dall’evento iniziale che è dovuto al riconoscimento della sequenza di DNA da parte di un fattore di trascrizione legante il DNA specifico della sequenza.

Riparazione del DNA

Il corretto funzionamento di tutti gli organismi viventi dipende dal mantenimento delle informazioni genomiche ma l’integrità del DNA è continuamente sottoposta a numerosi agenti genotossici e allo stress ambientale.

Ad esempio le funzioni cellulari essenziali come la respirazione ossidativa e la perossidazione lipidica creano specie reattive dell’ossigeno che possono danneggiare il DNA. Agenti fisici e chimici ambientali, come i raggi ultravioletti, le radiazioni ionizzanti e numerose sostanze chimiche genotossiche presenti negli alimenti o nei prodotti della combustione nell’aria, inducono un’ampia varietà di danni al DNA che sono state stimate da dieci a centomila al giorno.

Gli effetti cellulari acuti derivano dall’impedimento della trascrizione genica e della replicazione del DNA, e causano malfunzionamento cellulare, arresto irreversibile del ciclo cellulare o morte cellulare.  Inoltre, gli errori di replicazione dovuti al danno al DNA possono introdurre mutazioni irreversibili.

Per contrastare le gravi conseguenze biologiche delle lesioni al DNA si è evoluta una rete intricata di meccanismi di sorveglianza del genoma o processi di risposta ai danni del DNA. La cromatina svolge un ruolo cruciale nei processi di riparazione del DNA.

Rimodellamento

Il suo rimodellamento  per alterare l’accessibilità delle proteine ​​al DNA avviene tramite due meccanismi: modifiche covalenti degli istoni mediante modifiche post-traduzionali (PTM) e spostamento degli istoni o di interi nucleosomi, sia tramite scorrimento lungo il DNA che tramite rimozione.

Le modifiche degli istoni funzionano influenzando i contatti della cromatina attraverso cambiamenti strutturali degli istoni o influenzando le interazioni elettrostatiche e reclutando proteine ​​non istoniche nella cromatina.

Insieme alla metilazione del DNA e al folding delle fibre della cromatina nello spazio nucleare, gli istoni definiscono vari stati della cromatina che non solo governano l’espressione genica ma influenzano anche la risposta al danno del DNA.

La cromatina viene sostanzialmente riorganizzata durante la risposta al danno del DNA attraverso il coinvolgimento di enzimi modificatori degli istoni, chaperoni istonici e rimodellatori della cromatina e, a sua volta, la cromatina può innescare e promuovere la riparazione.

Si è scoperto che un elenco sempre più lungo di modifiche post-traduzionali istonici viene indotto transitoriamente dopo un danno al DNA e può essere utilizzato come guida per riconoscere il danno e regolare la riparazione e, tra questi, la fosforilazione nei siti danneggiati.

Chimicamo la chimica online perché tutto è chimica