Canali del cloruro

I canali del cloruro sono canali ionici presenti in ogni tipo di cellula e hanno una varietà di funzioni fisiologiche che sono strettamente regolate da vari stimoli, come la tensione transmembrana, i ligandi, il pH e una gamma di messaggeri intracellulari e sono importanti per stabilire il potenziale di membrana a riposo della cellula e per mantenere il volume cellulare appropriato.

A livello cellulare, i canali del cloruro si trovano nella membrana plasmatica in cui regolano il volume cellulare e l’omeostasi ionica, l’eccitabilità elettrica e il trasporto transepiteliale o negli organelli intracellulari in cui regolano il loro pH, l’emostasi ionica e il volume.

I canali del cloruro conducono, oltre lo ione cloruro, anche altri anioni come, ad esempio, idrogenocarbonato, ioduro, tiocianato e nitrato spesso in modo migliore rispetto allo ione Cl^– ma sono detti tali in quanto lo ione cloruro è l’anione maggiormente presente sia a livello intracellulare che extracellulare e svolge molti ruoli biologici diversi. Come controione per lo ione sodio e lo ione potassio, il cloruro assicura l’elettroneutralità sia in stato stazionario che durante il trasporto attraverso le membrane cellulari.

La direzione del trasporto dello ione cloruro attraverso i canali è interamente determinata dal gradiente transmembrana del potenziale elettrochimico, che è dato dalla differenza nella concentrazione di Cl⁻ e dalla tensione transmembrana secondo l’equazione di Nernst.

Famiglia dei canali del cloruro CLC

I canali del cloruro possono essere classificati in base alla loro localizzazione, meccanismo di regolazione o sulle loro strutture molecolari. Possono essere suddivisi come canali del cloruro attivati ​​da cAMP, sensibili al volume e voltaggio-dipendenti, nonché canali del cloruro ligando-dipendenti anche noti come recettori ionotropici.

Le  proteine ​​ClC  costituiscono una grande famiglia di proteine ​​di trasporto del cloruro transmembrana che contribuiscono a diversi processi, come il controllo del potenziale di riposo nel muscolo, il trasporto ionico transepiteliale nel rene e l’acidificazione delle vescicole intracellulari.

Canale del cloruro ClC-1

Il canale del cloruro ClC-1 voltaggio-dipendente appartiene alla famiglia dei canali/trasportatori CLC mentre il canale ClC-1 è un dimero di due subunità omologhe, ciascuna delle quali forma un poro conduttore di ioni cloruro indipendente dall’altro, consentendo a ClC-1 di funzionare come un canale “a doppia canna”.

Il canale ClC-1 umano è una proteina transmembrana composta da 988 amminoacidi generalmente divisa nella porzione transmembrana ammino (N)-terminale e nella porzione citoplasmatica carbossile (C)-terminale. ClC-1 è espresso quasi esclusivamente nei muscoli scheletrici ed è essenziale per stabilizzare l’eccitabilità delle membrane muscolari.

Ulteriori studi hanno evidenziato la presenza di due protopori in un omodimero ClC-1 umano la cui apertura e  chiusura (gating)  come in tutti i canali CLC, è controllata da due meccanismi distinti ovvero il “fast-gate” che controlla l’apertura e la chiusura di ciascun protoporo indipendentemente dal partner fast-gate, e  il “common-gate” che controlla i due protopori simultaneamente.

Pertanto, l’attivazione del percorso di conduzione degli ioni ClC-1 richiede l’apertura sia della porta comune che della porta veloce. Questo meccanismo di gating è sufficientemente veloce da contrastare la depolarizzazione conferita dai canali del sodio voltaggio-dipendenti durante un potenziale d’azione, ed è quindi importante per la regolazione della contrazione del muscolo scheletrico.

Canale del cloruro ClC-2

Il CLC-2 è espresso in quasi tutti gli organi, tra cui cervello, cuore, intestino e polmoni, ed è fondamentale per l’elettrogenesi, il controllo omeostatico del volume cellulare e il mantenimento dei gradienti ionici. Ha caratteristiche biofisiche uniche, proprietà farmacologiche e caratteristiche molecolari che lo distinguono dagli altri membri della famiglia ClC. I dimeri del canale ClC-2 presentano due protopori indipendenti che vengono aperti e chiusi individualmente e anche da un processo di gating comune.

Il ClC-3 è un membro della superfamiglia dei canali del cloruro voltaggio-dipendenti. Nella membrana plasmatica, funziona come un canale del cloruro ed è associato alla proliferazione cellulare e all’apoptosi ma si trova anche nei compartimenti intracellulari, contribuendo alla loro acidità

CFTR

Il regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica CFTR è una proteina di membrana che svolge la funzione di canale ionico per lo ione cloruro attivato da cAMP. La proteina CFTR è una glicoproteina costituita da 1480 amminoacidi appartenente alla superfamiglia dei trasportatori ABC (adenosina trifosfato)-leganti l’ATP.

Il CFTR trasporta ioni cloruro per controllare l’assorbimento o la secrezione di liquidi da parte degli epiteli e inoltre, conduce il carbonatoacido per regolare il pH intracellulare ed extracellulare. Nei polmoni, il CFTR regola il trasporto di ioni negli epiteli delle vie aeree superficiali e nelle ghiandole sottomucose, determinando così il volume del liquido di superficie delle vie aeree  e l’idratazione del muco

La disfunzione dei canali del cloruro del CFTR nella malattia genetica fibrosi cistica interrompe il trasporto ionico transepiteliale e quindi la funzione di una varietà di organi rivestiti da epiteli. La fibrosi cistica è una patologia multiorgano, che colpisce soprattutto l’apparato respiratorio e quello digerente.

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