Calmodulina

La calmodulina (CaM abbreviazione di calcium-modulated protein) è una proteina essenziale presente in tutte le cellule eucariote, dai vertebrati agli organismi unicellulari. La calmodulina è una proteina messaggera flessibile che regola le vie di segnalazione del calcio attraverso rapidi cambiamenti conformazionali.

Costituisce un membro unico di una classe di proteine ​​leganti il ​​calcio che agisce come sensore di cambiamenti nella concentrazione intracellulare di calcio indotta da segnali esterni. La calmodulina modula l’attività di un gran numero di enzimi coinvolti nella regolazione dei processi cellulari, in particolare quelli coinvolti nella fosforilazione proteica.

Inoltre questa proteina citoplasmatica regola le attività cellulari, tra cui le protein-chinasi e i canali ionici. Molte protein-chinasi e fosfatasi, che catalizzano rispettivamente la fosforilazione e la defosforilazione di proteine ​​specifiche, hanno dimostrato di legare la calmodulina in vivo.

Struttura della calmodulina

La calmodulina è una proteina piccola, acida e relativamente stabile con un peso molecolare di 16.7 kDa e un punto isoelettrico di 4.3, composta da 148 residui di amminoacidi ma non contiene cisteina o idrossiprolina. Strutturalmente, la calmodulina è una proteina prevalentemente elicoidale che può essere suddivisa in domini N- e C-terminali.

Ogni dominio include due motivi EF-hands perché la loro disposizione tridimensionale assomiglia a un pollice e un indice ovvero un motivo strutturale elica-ansa-elica tipico della grande famiglia di proteine ​​​​leganti il ​​calcio

I due lobi globulari sono collegati tra loro da un linker e ogni unità è composta da una coppia di domini omologhi che sono responsabili del legame del calcio. La conformazione di ogni dominio omologo è sensibile ai livelli delle concentrazioni intracellulari dello ione calcio, secondo messaggero critico che partecipa a vari importanti eventi cellulari, mentre la struttura flessibile del dominio centrale consente le sue interazioni con centinaia di proteine ​​cellulari.

Il legame degli ioni calcio può avvenire indipendentemente in tutti e quattro i domini EF-hands. I primi due EF-hands sono collegati da un β-foglietto antiparallelo che costituisce il lobo N-terminale e lo stesso metodo di collegamento è utilizzato per tenere la terza e la quarta EF-hands per costruire il C-terminale. I lobi N- e C-terminali sono ulteriormente collegati da un linker centrale per essere incorporati nel contesto proteico della calmodulina.

Sebbene le quattro EF-hands nella calmodulina siano strutturalmente simili, le loro capacità di legame al calcio sono diverse tra loro. Infatti il dominio C-terminale ha un’affinità maggiore per il calcio rispetto a quello N-terminale, mentre l’N-terminale si lega più velocemente al calcio rispetto al C-terminale.

In assenza di proteine ​​bersaglio, il calcio si lega prima al C-terminale e poi all’N-terminale. Al contrario, i quattro siti di legame del calcio cooperano in modo sinergico per aumentare l’affinità della proteina con il calcio in presenza di una proteina bersaglio.

Il linker centrale della calmodulina è corto, flessibile, altamente conservato e invariante in lunghezza ed è composto da 25 residui amminici per formare due α-eliche separate da un dominio cerniera. Il linker centrale è caratterizzato dalla sua flessibilità strutturale che consente alla calmodulina di adottare un’ampia gamma di conformazioni con una varietà di orientamenti dei lobi ed è fondamentale per le interazioni proteina-proteina e la distanza tra le sue due estremità influenza le interazioni tra la calmodulina e le proteine ​​bersaglio

Funzioni

La calmodulina è coinvolta in un’ampia gamma di diversi processi cellulari come il controllo del ciclo cellulare, la motilità cellulare, la contrazione della muscolatura liscia e la segnalazione intercellulare. Tra i bersagli della calmodulina vi sono numerose chinasi, tra cui la chinasi della catena leggera della miosina (MLCK), varie chinasi dipendenti dalla CaM e la chinasi della fosforilasi, nonché l’ ATPasi del calcio della membrana plasmatica.

La calmodulina funziona in modo dipendente o indipendente dal calcio legandosi e regolando l’attività di proteine ​​bersaglio chiamate proteine ​​leganti la calmodulina. La CaM priva di calcio, nota come apo-CaM, è tipicamente caratterizzata da una struttura compatta e chiusa in cui i residui idrofobici si trovano all’interno del nucleo proteico.

In presenza di proteine bersaglio il lobo C-terminale dell’apo-CaM adotta una conformazione semi-aperta per trattenere il suo peptide bersaglio dalle proteine ​​interagenti diventando più accessibile ai peptidi bersaglio.

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