Artemisinina

L’artemisinina è un lattone sesquiterpenico isolato dal chimico cinese Tu Youyou nel 1972 per la prima volta dall’Artemisia annua L., pianta angiosperma dicotiledone della famiglia delle Asteraceae, la cui struttura è stata determinata nel 1979. Grazie alla sua scoperta Tu Youyou vinse il premio Nobel per la fisiologia o la medicina del 2015 insieme a William C. Campbell e Satoshi Ōmura ed è stata la prima donna della Repubblica Popolare Cinese a ricevere un premio Nobel.

L’artemisinina ha formula C₁₅H₂₂O₅ e presenta un’unità strutturale di 1,2,4-triossano che include un gruppo perossidico a ponte. Si presenta sotto forma di cristalli incolori, a forma di ago, con un punto di fusione di 156–157°C.  L’artemisinina è uno dei metaboliti secondari delle piante che possono essere suddivisi in tre gruppi principali ovvero terpenoidi, alcaloidi e fenoli.

È solubile in solventi organici come etanolo, dimetilsolfossido, cloroformio, acetone, acetato di etile, benzene, etere etilico e dimetilformammide e scarsamente solubile in acqua.  L’artemisinina ha sette atomi di carbonio chirali due dei quali sono legati al gruppo perossidico a ponte detto ponte endoperossidico e  ha un potere ottico rotatorio specifico a 17°C di + 66.3 °C. A causa della presenza del gruppo perossidico è sensibile alle sostanze riducenti.

Biosintesi dell’artemisinina

I terpenoidi si formano a partire da due precursori ovvero l’isopentenil pirofosfato e il suo isomero dimetilallil pirofosfato. Le piante superiori hanno due diverse vie biosintetiche per la formazione dell’ isopentenil pirofosfato che sono la via citosolica del mevalonato e la via mevalonato-indipendente localizzato nei plastidi. Dalla condensazione dell’isopentenil pirofosfato e dimetilallil difosfato si ottiene il geranil difosfato.

Quest’ultimo ha un gruppo allilico fosfato attivo in grado di reagire con una nuova molecola di isopentenil pirofosfato per dare il farnesil pirofosfato, con tre unità isopreniche (C5). Il precursore dell’artemisinina è l’amorfa-4,11-diene, che deriva dal farnesil pirofosfato, mediante ciclizzazione; la reazione è catalizzata dall’amorfa-4,11-diene sintasi.

Sotto l’effetto sinergico di coordinazione del citocromo P450 monoossigenasi e del citocromo P450 reduttasi, l’amorfa-4,11-diene viene ulteriormente ossidata ad alcol artemisinico e aldeide artemisinica. La riduzione del doppio legame del ∆11(13) dell’aldeide artemisinica a acido diidroartemisinico è catalizzato dall’enzima aldeide artemisinina ∆11(13) reduttasi (Dbr2) da cui si ottiene l’artemisinina

Artemisinina e malaria

La malaria è una malattia infettiva parassitaria che rappresenta una minaccia per circa metà della popolazione mondiale e viene trasmessa all’uomo da una zanzara femmina Anopheles quando si nutre di sangue. La chinolina era il farmaco di scelta per il trattamento della malaria causata da Plasmodium falciparum, ma il parassita ha sviluppato resistenza al farmaco.

L’ artemisinina e i suoi derivati costituiscono quindi il trattamento di prima linea per favorire la rapida eliminazione dei parassiti e la rapida risoluzione dei sintomi. L’artemisinina, a causa della presenza del ponte endoperossido è essenziale per l’attività antimalarica e rappresenta quindi una nuova classe di agente antimalarico. Infatti prove effettuate in laboratorio hanno dimostrato che i derivati in cui è presente un solo ossigeno al posto del ponte endoperossido come, ad esempio, la desossiartemisinina sono inattivi.

Il parassita della malaria è ricco di ferro eme, derivato dalla scomposizione dell’emoglobina della cellula ospite e si ritiene che l’artemisinina agisca tramite un meccanismo in due fasi: nella prima fase l’artemisinina viene prima attivata dal ferro eme intraparassitario che catalizza la scissione di questo endoperossido. Un intermedio radicale libero risultante può quindi uccidere il parassita alchilando e avvelenando una o più proteine ​​malariche essenziali.

Tuttavia, l’artemisinina a causa della sua scarsa solubilità in acqua e solubilità nei lipidi, scarsa stabilità e bassa biodisponibilità orale, mostra limitazioni nelle applicazioni cliniche. Per migliorare le sue proprietà fisiche e chimiche, i ricercatori hanno modificato e sviluppato vari derivati ​​che ​​sono più comunemente usati per trattare la malaria rispetto a causa della loro maggiore efficacia e stabilità

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