Aromatasi

L’aromatasi (Cyp19a1), nota anche come estrogeno sintasi, è un membro della superfamiglia del citocromo P450 che catalizza lo stadio limitante della velocità per la sintesi di estrogeni (steroidi C18) che svolgono ruoli cruciali in un ampio insieme di processi fisiologici e di sviluppo da precursori androgeni (steroidi C19) .

L’aromatasi, costituita da una glicoproteina specifica e da una NADPH-citocromo P450 reduttasi legata alla membrana e contenente eme con una tasca di legame steroideo, è localizzata nel reticolo endoplasmatico della maggior parte dei tessuti, dove è soggetta a una stretta regolazione da parte, prevalentemente di ormoni e glutammato. Nel sistema nervoso centrale, l’aromatasi è stata rilevata nell’ipotalamo e nel sistema limbico.

Nel cervello, è principalmente coinvolta nell’aromatizzazione del testosterone circolante o prodotto localmente ed inoltre modula gli stati emotivi e le funzioni cognitive.  Le mutazioni nel gene dell’aromatasi possono causare una mancanza di attività dell’enzima e, di conseguenza, una compromissione della biosintesi degli estrogeni.

Attività catalitica dell’aromatasi

L’attività catalitica di questo enzima si esplica negli ultimi passaggi della biosintesi degli estrogeni dagli androgeni trasformando l’androstenedione in estrone, il testosterone in estradiolo e il 16α-idrossitestosterone in 17β-16α-estriolo. L’androstenedione (Δ⁴ -dione) è un ormone steroideo a 19 atomi di carbonio, prodotto dal surrene e dalle gonadi, precursore comune degli ormoni sessuali maschili e femminili.

Il processo di catalisi guidato dall’aromatasi comporta l’idrossilazione dei precursori degli androgeni utilizzando tre molecole di NADPH e ossigeno per produrre una molecola di estrogeno

L’aromatasi catalizza la conversione dell’androstenedione in estrone tramite una reazione dipendente dall’ossigeno e dal NADPH secondo la reazione:
androstenedione + 3 O₂ + 3 NADPH + 3H⁺ ⇌ ⇄ estrone + HCOO^– + 4 H₂O + 3 NADP⁺
da cui si ottiene anche formiato e NADP⁺.

Nella reazione si verifica l’aromatizzazione dell’anello A, tre idrossilazioni del gruppo metilico in posizione 19 a seguito delle quali esso è eliminato e la riduzione del gruppo chetonico sull’anello A in gruppo alcolico

Questo enzima catalizza la conversione del testosterone in estradiolo tramite una reazione dipendente dall’ossigeno e dal NADPH secondo la reazione:
Testosterone + 3 O₂ + 3 NADPH + 3H⁺ ⇌ ⇄ 17 β-estradiolo + HCOO^– + 4 H₂O + 3 NADP⁺

Funzioni

L’aromatasi regola la sintesi di estrogeni nei tessuti non riproduttivi come il cervello, il tessuto adiposo e le ossa. Le malattie associate alla carenza e all’eccesso di estrogeni possono essere attribuite all’espressione alterata e/o alle mutazioni del Cyp19a1, che è il gene che codifica per l’enzima.

L’attività dell’aromatasi, che determina uno squilibrio nella distribuzione di questi ormoni sessuali (testosterone ed estradiolo), è fondamentale in una varietà di processi fisiologici. Parametri antropometrici, come l’indice di massa corporea, la circonferenza del collo, la circonferenza della vita e il rapporto vita-fianchi, tra gli altri, sono stati collegati a cambiamenti nei livelli di ormoni sessuali sia negli uomini che nelle donne in diverse fasce d’età.

Queste misure di adiposità sono state collegate a livelli aumentati di estrogeni e livelli diminuiti di testosterone sia negli uomini che nelle donne. Studi hanno anche dimostrato che gli uomini con un indice di massa corporea più elevato sono predisposti a livelli aumentati di estradiolo e livelli diminuiti di testosterone, probabilmente a causa di una maggiore espressione dell’aromatasi negli adipociti. Inoltre, l’espressione dell’aromatasi nel tessuto adiposo sottocutaneo è risultata significativamente più alta negli individui obesi rispetto a quelli che non lo sono.

Un elevato rapporto estradiolo-testosterone nel sangue è associato all’aumento dei trigliceridi, del colesterolo LDL, detto anche colesterolo cattivo, e dei livelli di colesterolo totale, e a una diminuzione dei livelli di colesterolo HDL detto anche colesterolo buono. Questi cambiamenti nel profilo lipidico possono determinare l’insorgenza di aterosclerosi, una condizione definita dall’accumulo di placche nelle arterie e un importante fattore di rischio per le malattie cardiovascolari.

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