Agrina

L’agrina è un componente della matrice extracellulare sinaptica e può regolare l’organizzazione dei recettori dell’acetilcolina e di altre molecole sinaptiche sia nella rigenerazione che nello sviluppo della sinapsi. Recenti studi hanno evidenziato un ruolo dell’agrina nella regolazione della proliferazione e della rigenerazione dei tessuti, che contribuisce al processo di riparazione dei tessuti danneggiati.

L’applicazione clinica della medicina rigenerativa include l’uso di prodotti biologici, terapia con cellule staminali, ingegneria tissutale, riprogrammazione cellulare e terapia genica. L’approccio in cui l’ambiente locale del tessuto o dell’organo malato è modulato in un ambiente rigenerativo per aiutare il processo di guarigione potrebbe sostituire il trapianto tradizionale nel prossimo futuro.

L’agrina è un proteoglicano con ruoli fondamentali nella formazione e nel mantenimento delle giunzioni neuromuscolari, punti di connessione tra motoneuroni e fibre muscolari, isolato per la prima volta dalla matrice extracellulare dell’organo elettrico della Torpedo californica e caratterizzato da proprietà di aggregazione del recettore nicotinico dell’acetilcolina.

Inoltre l’agrina è riconosciuta come mediatrice e promotrice non solo della formazione delle giunzioni neuromuscolari nel muscolo scheletrico, ma anche delle sinapsi nel cervello e delle sinapsi immunologiche nelle cellule immunitarie oltre che nella proliferazione, nella motilità, nell’adesione cellulare e persino nella regolazione della progressione in alcuni tipi di cancro

Struttura dell’agrina

Come un grande proteoglicano eparan solfato, l’agrina ha un peso molecolare stimato da circa 400 kDa a 600 kDa contenente numerosi domini polipeptidici che sono omologhi ai motivi trovati in altre proteine ​​della membrana basale tra cui nove domini simili alla follistatina di cui due ricchi di serina/treonina, uno simile alla laminina B, quattro simili al fattore di crescita epidermico e tre simili alla laminina G.

La struttura 3D del dominio N-terminale dell’agrina è strettamente correlata alle metalloproteinasi-1 la cui funzione è quella di mediare il legame ad alta affinità ai domini testa-coda delle laminine e aiutare ad ancorare questo proteoglicano alla membrana basale.

Le nove ripetizioni ricche di cisteina nella regione N-terminale sono omologhe ai domini inibitori di alcuni tipi di proteasi e sono anche correlate alla famiglia proteica della follistatina nota anche come proteina legante l’activina, glicoproteina espressa in quasi tutti i tessuti degli animali superiori.

Il dominio N-terminale di questo proteoglicano ha siti di inizio alternativi che generano due isoforme di diversa lunghezza e specificità tissutale. La forma corta dell’agrina ha una regione transmembrana N-terminale ed è espressa principalmente nel cervello, mentre la forma lunga, che non ha la regione transmembrana, è espressa nelle giunzioni neuromuscolari e in altri tessuti.

La regione centrale ha due ripetizioni ricche di cisteina, due regioni ricche di serina/treonina, un dominio omologo al dominio III delle laminine e catene laterali di glicosamminoglicani. La regione C-terminale contiene quattro ripetizioni simili al fattore di crescita epidermico e tre domini simili alla laminina AG. Il C-terminale dell’agrina lega integrina, distroglicano ed eparano.

Il dominio finale è necessario per l’induzione del clustering dei recettori colinergici da parte dell’agrina e contiene due dei tre siti di splicing alternativi. I tre siti di splicing alternativi (X, Y e Z) sono presenti nella regione C-terminale dell’agrina

Prospettive future

È stato suggerito che potrebbe avere una nuova funzione nel tessuto non neurale come la cartilagine che, avendo ha un basso turnover, spesso non riesce a ripararsi dopo un infortunio perché è priva di vasi sanguigni forte e pertanto l’agrina potrebbe avere un potenziale terapeutico nella rigenerazione della cartilagine.

È stato anche riportato che la terapia con l’agrina promuove sia la rigenerazione cardiaca dopo un infarto miocardico sia la proliferazione di cardiomiociti derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte umane. Considerando i vari rischi e problemi tecnici delle attuali strategie di rigenerazione cardiaca, la terapia con l’agrina ha il potenziale di essere un farmaco relativamente sicuro ed efficace per riparare il cuore danneggiato.

L’agrina può anche svolgere un ruolo importante in malattie correlate ai nervi e, in particolare, la miastenia gravis, patologia cronica autoimmune, che coinvolge la giunzione neuromuscolare. Studi recenti hanno inoltre dimostrato il ruolo dell’agrina nella promozione dell’angiogenesi del cancro

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