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Il ciclo di Krebs e la fosforilazione ossidativa


Il ciclo di Krebs è costituito da otto reazioni, catalizzate da enzimi, che si svolgono nella matrice dei mitocondri. E’ noto anche come ciclo dell’acido citrico  perché questo composto è il primo di una serie di metaboliti che si formano secondo una sequenza che è ciclica, in quanto il metabolita che viene prodotto dall’ultimo passaggio è un reagente del primo passaggio. E’ anche detto ciclo degli acidi tricarbossilici perché quattro metaboliti della sequenza sono acidi carbossilici che presentano tre gruppi –COOH. Gli enzimi che partecipano al ciclo di Krebs sono:

  • Citrato sintasi
  • Aconitasi
  • Isocitrato deidrogenasi
  • α- chetoglutarato deidrogenasi
  • succinil-CoA sintetasi
  • succinato deidrogenasi
  • fumarasi
  • malato deidrogenasi

il ciclo di Krebs ha inizio con la condensazione di acetilCoA e ossalacetato. Il gruppo acetile (2 atomi di carbonio) si condensa con l’ossalacetato ( chetoacido a 4 atomi di carbonio) e si ha liberazione di CoA e formazione di acido citrico ( acido tricarbossilico a 6 atomi di carbonio). Termina con la formazione di ossalacetato, uno dei composti di partenza.

Il ciclo di Krebs può essere schematicamente suddiviso in 4 fasi:

1)       Fase iniziale ( reazioni 1 e 2) :

Reazione 1: sintesi del citrato mediante la condensazione dell’acetilCoA eossalacetato:

l’acetilCoA reagisce con l’ossalacetato per dare il citrilCoA ( intermedio catalitico) da cui, dopo il distacco idrolitico del CoA si genera citrato.

Reazione 2: isomerizzazione del citrato in isocitrato

2)     Fase delle decarbossilazioni ossidative ( reazioni 3 e 4)

Reazione 3: 1a decarbossilazione ossidativa nella quale avviene la conversione dell’isocitrato, molecola a sei atomi di carbonio, a acido α-chetoglutarico o α-chetoglutarato a cinque atomi di carbonio. La reazione prevede l’ossidazione dell’isocitrato con formazione di un intermedio, l’ossalsuccinato dal quale si distacca una molecola di CO2. In questa reazione si forma una molecola di NAD

Reazione 4: 2a decarbossilazione ossidativa che trasforma l’ α-chetoglutarato, in un derivato acilico a quattro atomi di carbonio legato al CoA , il succinilCoA . anche in questa reazione si forma una molecola di CO2 euna molecola di NAD.

3)     Fase della fosforilazione a livello di substrato in cui il succinilCoA si trasforma in succinato

4)      Fase delle deidrogenazioni ( reazione 6, 7  e  8) : in realtà sono due deidrogenazioni separate da una idratazione.

Reazione 6: deidrogenazione del succinato a fumarato

Reazione 7: idratazione del fumarato a malato

Reazione 8: deidrogenazione del malato a ossalacetato

Nel corso di alcune reazioni del ciclo di Krebs vengono rimossi atomi di idrogeno, che vengono trasferiti a molecole dei coenzimi NAD+ e FAD, i quali di conseguenza, vengono ridotti rispettivamente a NADH e FADH2. In totale, nel corso di un ciclo, si formano tre NADH e un FADH2. Inoltre, in una delle reazioni del ciclo si forma una molecola di ATP. Infine, durante un ciclo vengono consumate due molecole di H2O. lo schema complessivo del ciclo di Krebs viene riportato in figura:

krebs

Tutti questi eventi possono essere riassunti nella seguente equazione di reazione:

acetilCoA + 3 NAD+ + FAD + ADP + Pi + 2 H2O →2 CO2 + 3 NADH + 3 H++ FADH2 + ATP + CoA

cui si associa ΔG = – 40.9 Kj/mol

apparentemente in questa reazione gli atomi di idrogeno e di ossigeno non sono bilanciati: ciò dipende dal fatto che alcuni di essi sono mimetizzati in taluni dei reattivi rappresentati da sigle. Poiché da ogni molecola di glucosio, derivano due molecole di acetilCoA, per consumarle entrambe è necessario che il ciclo di Krebs funzioni due volte. Pertanto, per fare riferimento a una mole di glucosio, i coefficienti della precedente equazione vanno raddoppiati:

2acetilCoA + 6 NAD+ + 2FAD + 2ADP +2 Pi + 4 H2O →4 CO2 + 6 NADH + 6 H++2 FADH2 +2 ATP + 2 CoA ovviamente ΔG = 2 (- 40.9) = – 81.8 Kj/mol

Come si vede da questa equazione la quantità in ATP, per mole di glucosio, prodotta dal ciclo di Krebs, non è maggiore della quantità prodotta dalla glicolisi. Tuttavia le 8 moli di trasportatori ( 6 moli di NADH e 2 moli di FADH2) allo stato ridotto ( che diventano 10 se sommiamo ad esse anche le due moli di NADH prodotte nella sintesi dell’acetilCoA dal piruvato) costituiscono una discreta quantità di energia immagazzinata che verrà liberata nel successivo stadio, ovvero quello della fosforilazione ossidativa. L’insieme costituito dalla sintesi dell’acetilCoA e del ciclo di Krebs non è solo un’importante fase della demolizione delle macromolecole per ricavarne energia per la cellula. Esso è anche un punto di partenza per un processo di tipo inverso: vari metaboliti, in questa fase della respirazione cellulare possono essere deviati verso altre vie metaboliche e trasformati nei componenti base per la biosintesi di molecole di grassi, zuccheri e proteine. I numerosi passaggi che compongono la demolizione ossidativa del glucosio e degli altri zuccheri convergono nell’ultimo stadio della respirazione cellulare, la fosforilazione ossidativa che avviene a livello delle creste mitocondriali in cui la maggior parte dell’energia contenuta inizialmente nel glucosio, e temporaneamente immagazzinata in NADH e FADH2 viene liberata e utilizzata per produrre ATP. Essa, infatti, consiste nel trasferimento di elettroni dell’idrogeno del NADH ad una catena di trasporto, formata dai citocromi, fino all’ossigeno, che rappresenta l’accettore finale. Il passaggio degli elettroni comporta la liberazione di energia che viene immagazzinata nei legami dell’ADP tramite il legame con gruppi fosfato e relativa sintesi di ATP ad opera dell’enzima ATP sintetasi. Tale processo avviene attraverso la chemiosmosi e sfrutta l’energia liberata da un flusso di ioni H+ che si spostano attraverso la membrana mitocondriale secondo il loro gradiente di concentrazione. Dalla riduzione dell’ossigeno e dagli ioni H+ che si formano dopo il trasferimento degli elettroni dal NADH e dal FADH, derivano molecole di acqua che si aggiungono a quelle prodotte del ciclo di Krebs. Il trasferimento degli elettroni che avviene attraverso la catena respiratoria richiede enzimi detti deidrogenasi, che hanno la funzione di strappare l’idrogeno alla molecole donatrici ( FADH e NADH), in modo che si producano ioni H+ ed elettroni per la catena respiratoria; inoltre sono necessarie alcune vitamine, in particolare la vitamina C, la E, la K e la vitamina B2 entrano nella struttura del FAD. Sulla membrana interna del mitocondrio si trovano particolari molecole, capaci di accettare e donare elettroni e perciò dette trasportatori (citocromi, flavoproteine e coenzima Q). A queste il NADH e il FADH2, derivanti dal ciclo di Krebs, cedono i propri elettroni, convertendosi nella forma ossidata e potendo quindi essere riutilizzati in un nuovo ciclo. Il trasferimento di elettroni che si attiva lungo i trasportatori è un processo che libera energia, ed è responsabile della trasformazione dell’ossigeno (proveniente dalla respirazione) ad acqua, e della alta resa energetica della respirazione cellulare, in termini di sintesi di molecole di ATP. Questa energia, infatti consente il pompaggio di ioni idrogeno H+ dalla matrice verso lo spazio inter-membrana, e l’aumento della loro concentrazione in questa sede. Per il fenomeno della chemiosmosi, questi ritornano verso la matrice passando attraverso speciali canali proteici; tale flusso di ioni mette a disposizione energia per la sintesi di ATP.

Autore: Chimicamo

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